重症噬血细胞综合征诊治进展最新解读！
噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH，也称为“噬血细胞综合征”）是一种罕见的免疫介导的危及生命的疾病，临床症状多样，涉及多个组织和器官，由原发性或获得性免疫异常引起[1]。医学界特邀南京医院急重症医学科缪红军教授，解读重症HLH的诊治新进展。审批号:NP-,有效期至：1/5/HLH发病机制是穿孔素的功能降低或其释放细胞溶解抗原呈递细胞和T淋巴细胞的能力降低[2]。促炎细胞因子如干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）的非特异性“细胞因子风暴”，以及激活巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞的代偿性下调细胞因子白介素-10（IL-10），从而介导对多个组织和器官的损伤。主要临床表现为骨髓、肝脏、脾脏和淋巴结组织持续发热、肝肿大、脾肿大、全血细胞减少、凝血障碍和发现“噬血”细胞[1]。HLH分为原发性和继发性两种类型，可发生在任何年龄[3]。尽管大多数病例是儿童，但已证明，超过40%的HLH病例为成人[4]。重症HLH进展快，多器官功能衰竭导致的死亡率高
HLH患者短期内肝功能迅速恶化，出现黄疸、腹胀、“血三系”明显减低、凝血功能严重异常、全身出血倾向等危机[3]。重症HLH的病因主要为败血症、细胞内感染、恶性肿瘤[5]。发热、脾肿大、低血红蛋白和血小板计数低的危重患者可能为HLH，H评分（HScore）有助于快速诊断HLH，乳酸脱氢酶水平与HLH死亡显著相关[1]。严重的中性粒细胞减少和肝功能损害是儿童HLH早期死亡的预后因素[6]，年龄、存在骨髓噬血细胞、器官衰竭是成人HLH在重症监护病房（ICU）死亡的预后因素[5]。患者多器官功能衰竭导致的死亡率很高。整理年4月～年3月抢救的多器官衰竭患者34例，其中男26例，女8例，年龄32～88岁，其中65岁以上的患者30例。4个及4个以上的器官衰竭死亡率明显高于2个或者3个器官衰竭的患者，P＜0.05，多器官功能衰竭的死亡率与器官衰竭数目成正比[7]。图1患者器官衰竭数目与死亡率的关系[n(%)]如何进行重症HLH的诊疗？
目前国际上权威指南和规范采用的HLH诊断标准和治疗标准是国际组织细胞协会制定的HLH-方案。原发性HLH治疗多遵循此标准，继发性HLH治疗可不完全按照此方案进行，重点根据病因治疗。具体HLH-方案如下[3]：表1HLH的诊断标准（HLH-）图2HLH的治疗手段重症HLH诊断需要注重以下几方面[8-11]：区分症状
快速诊断
ICU医师的支持
重症HLH诊断可以依靠H评分和HLH-标准[12]。有人对其他识别HLH的标记物进行了研究。其中，一项中国研究使用IFNγ75pg/ml和IL-pg/ml的诊断标准诊断HLH时，灵敏度达到98.9%，特异性为93%[8]。其他标志物有可溶性CD、单核细胞人类白细胞抗原（HLA）-DR、胆红素、转氨酶、肝脏、乳酸脱氢酶和D-二聚体水平、IFN-γ、IL-10和IL-6等[10]。重症HLH治疗需要注重以下几方面[2,8,10]：按病因治疗
及时接受紧急治疗和抗菌治疗
多学科管理
指导成人HLH管理的数据
通过总结针对HLH的临床试验发现，这些试验包括研究新的诱导和维持方案或使用既定药物或新药物，几乎没有关于成人HLH治疗的数据，只有NCT旨在研究成人HLH的治疗，迫切需要针对该患者群体的其他研究。当前HLH治疗现状是免疫抑制和细胞毒性治疗相结合[19]。总之，HLH/MAS-HLH和（多）器官衰竭危重患者的诊治流程图如下图所示[13]。图3HLH/MAS-HLH和（多）器官衰竭危重患者的诊治流程图重症HLH治疗的未来？
常规方案下HLH患者死亡率依然很高
皮质类固醇和/或环孢素是最常用的治疗方案。一项回顾性研究纳入18名成人HLH患者，有14名接受了大剂量类固醇和/或环孢素进行初步治疗，依托泊苷与环孢素和皮质类固醇联合应用于3名患者，研究结果表明，常规方案下，成年HLH患者死亡率为72%[14]。抗IFN-γ单抗Emapalumab可用于难治性HLH
难治性HLH患者的治疗一直很困难，关于不同抢救方案成功的数据有限。抗IFNγ单抗Emapalumab是目前全球唯一获批用于原发性HLH的靶向药。已在常规HLH疗法疗效欠佳或不能耐受的原发性HLH儿童患者中证实了Emapalumab的临床疗效。Emapalumab关键性研究结果：总客观缓解率（主要终点）63%；中位至缓解时间8天；至预处理的中位累计缓解持续时间31天；存活至造血干细胞移植（HSCT）的患者比率82%；进行HSCT的患者率70%；HSCT后12个月的预估生存率89.5%[8,15]。图4Emapalumab关键性研究结果重症HLH诊疗展望
罕见病目前大多数发病隐匿，发病率低，诊断能力相对欠缺，使得部分罕见病很难及时诊断出来，医院，在诊断不明确的情况下接受并接受并不对症的治疗，而多学科诊疗（Multi-disciplinaryTreatment，MDT）模式特别适用于复杂疾病的诊断。对罕见病危重症患儿，ICU的治疗是关键，ICU是发起MDT的关键学科，通过多学科协作力争罕见病危重症早发现、早诊断、能治疗、能管理的目标，建议将MDT管理作为某些HLH临床情况的实用策略。相信在未来，随着以下研究的深入，HLH患者的未来将更加光明[8]：高通量测序和其他新的突变发现技术的出现将极大地提高对HLH病理生理学的理解，尤其是在“获得性”病例组中；
在理解家族性HLH的遗传基础和发病机制方面取得的很大进展有望转化为针对患者的更有效的靶向治疗；
目前对HLH诊断的不确定性严重影响预后评估和治疗决策。加快诊断标志物的开发，对危重患者群体进行更有针对性的治疗，增加对成年HLH患者的研究及MDT在HLH中的作用。
专家简介缪红军教授
南京医院急重医学科主任博士、主任医师、硕士生导师中华医学会儿科分会急救学组委员及重症呼吸和机械通气协作组副组长中国医师协会儿童重症医师分会常务委员中国医师协会儿童呼吸危重症与机械通气专委会副主任委员中国救援协会儿科救援分会常务委员及救援组织主任委员江苏省医学会儿科分会小儿急救学组组长江苏省儿科应急救援学组组长江苏省医师协会儿童重症分会会长江苏省医学会急诊医学分会委员、江苏省医学会重症医学分会委员等参考资料：
[1]ZhangFJ,etal.IntJGenMed.Aug20;14:-.[2]LachmannG,etal.Anaesthesist.Oct;65(10):-.German.[3]中华医学会儿科学分会血液学组.中华儿科杂志,,():-.[4]IshiiE,etal.IntJHematol.Jul;86(1):58-65.[5]BichonA,etal.FrontMed(Lausanne).Oct6;8:-.[6]BinQ,etal.AnnHematol.Sep;95(9):-8.[7]黄谋.中国现代医生,,49(33):2.[8]TothovaZ,BerlinerN.JIntensiveCareMed.Oct;30(7):-12.[9]Zhangetal.IntJGenMed.Aug20;14:-.[10]AthaleJ.CritCareMed.Apr;48(4):-.[11]EichenauerDA,etal.WienKlinMag.Oct21:1-6.German.[12]ValadeS,etal.CritCareMed.Sep1;49(9):e-e.[13]KnaakC,etal.Shock.Jun;53(6):-.[14]ShabbirM,etal.HematolOncol.Jun;29(2):-6.[15]LocatelliF,etal.NEnglJMed.May7;(19):-.审批号:NP-,有效期至：1/5/
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