胆汁淤积（Cholestasis）是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等症状。早期病人主要表现为血清ALP和GGT水平升高，病情加重后可出现高胆红素血症，如果不及时治疗可引起肝脏纤维化、肝硬化甚至肝癌。通过对上海市例住院慢性肝病患者胆汁淤积患病率进行调查，结果显示胆汁淤积总发生率为10.26％，慢性肝病患者胆汁淤积发生率随年龄增加有上升趋势。当前，美国FDA仅批准熊去氧胆酸（年获批）和奥贝胆酸（年获批）作为治疗胆汁淤积性肝病的临床药物。
图1非诺贝特改善ANIT诱导的胆汁淤积
年，李飞研究员发现胆汁淤积将破坏肝脏的脂肪酸-β氧化，进而提高体内活性氧的水平加重肝脏的损伤（JournalofBiologicalChemistry,,,-）。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是机体调节脂肪酸代谢及其平衡的关键核受体。随后采用PPARα转基因小鼠，利用代谢组学方法证实了PPARα在维持体内胆汁酸代谢动态平衡中的作用（JournalofLipidResearch,,53,-）。此外，他还首次发现胆汁酸盐泵（BSEP）缺失引起的胆汁淤积性肝损伤能够增加肺组织中胆汁酸水平，破坏肺泡表面活性剂的功能，引起肺泡压缩导致新生小鼠死亡（NatureCommunications,,6,）。
图2非诺贝特恢复扰乱的肉毒碱及胆酸动态平衡
结合前期的研究基础，李飞研究组继续研究PPARα激活后是否可以对胆汁淤积性肝损伤显示保护作用。本实验中应用了α-萘异硫氰酸酯（ANIT）和石胆酸（LCA）两种化学物质制造小鼠胆汁淤积性肝病模型，考察了PPARα激动剂Fenofibrate和Bezafibrate对胆汁淤积性损伤的预防和治疗作用。研究表明，两种药物都可以预防胆汁淤积性肝损伤，并且对早期肝损伤具有治疗作用，主要表现在恢复机体中胆汁酸、脂质、及肉毒碱类内源性物质的代谢紊乱，并且降低小鼠机体的氧化应激以及炎症反应。其潜在的分子机制一是通过修复肝脏线粒体中的脂肪酸-β氧化来减少中长链肉毒碱类内源性物质的蓄积，二是通过提高脂质合成来减轻肝组织中炎症因子TGF-beta的释放。
图3非诺贝特改善ANIT诱导的胆汁淤积机制图
上述研究结果发表于年的ScientificReports（,7,）和RSCadvances（,7,-）上，该研究第一作者为级博士研究生赵琦以及级硕士研究生杨锐。该研究是在中组部千人计划和国家重点研发计划（YFC）等基金资助下完成的。
文：刘芳
责任编辑：李雪
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