为规范原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism，简称原醛症)的诊断和治疗，中华医学会内分泌学分会经专家讨论，完成了版共识的更新。
本共识采用国际上通用的表述推荐强度及证据质量的方法。强推荐使用"推荐"和数字1表示，弱推荐使用"建议"和数字2表示。证据质量：●○○○，表示极低质量证据；●●○○，表示低质量证据；●●●○，表示中等质量证据；●●●●，表示高质量证据。通常按照"强推荐"规范进行处理利大于弊，"弱推荐"则需要依据患者个体情况来决定最佳方案。
原醛症概况
一、定义
原醛症指肾上腺皮质自主分泌醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多，肾素-血管紧张素系统活性受抑制，临床主要表现为高血压和低血钾。研究发现，醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的重要危险因素，与原发性高血压患者相比，原醛症患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更为严重，因此早期诊断、早期治疗就显得至关重要。
二、患病率
过去几十年，原醛症一直被认为是少见病，在高血压人群中不到1%。随着诊断技术的提高，特别是血浆醛固酮与肾素活性比值(ARR)被用作原醛症筛查指标后，相当一部分血钾正常的原醛症患者得以发现并确诊。国外报道，在1、2、3级高血压患者中，原醛症患病率分别为1.99%、8.02%和13.2%；而在难治性高血压患者中，其患病率更高，约为17%～23%。国内相关研究报道较少，在亚洲普通高血压人群中，其患病率约为5%。年由中华医学会内分泌学分会牵头，在全国11个省19个中心对例难治性高血压患者进行了原醛症的筛查，报道其患病率为7.1%。新近文献报道，原醛症在新诊断高血压中的发生率超过4.0%。由此可见，对高血压特别是难治性高血压及新诊断高血压人群进行原醛症的筛查对临床工作有着现实的指导意义。
三、病因分类
原醛症根据病因的不同可分为6型(表1)，即醛固酮瘤(aldosterone-producingadenoma)、特发性醛固酮增多症(idiopathichyperaldosteronism,简称特醛症)、原发性肾上腺皮质增生(又称单侧肾上腺增生；primaryorunilateralhyperplasia,PAH/UAH)、家族性醛固酮增多症(familialhyperaldosteronism,FH)、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌(aldosterone-producingadrenocorticalcarcinoma)及异位醛固酮分泌瘤(ectopicaldosterone-producingadenoma)]。
表1原发性醛固酮增多症病因分类及构成比
病因
构成比
醛固酮瘤
35%
特发性醛固酮增多症
60%
原发性肾上腺皮质增生
2%
家族性醛固酮增多症
糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症
1%
家族性醛固酮增多症Ⅱ型(CLCN2)
6%
家族性醛固酮增多症Ⅲ型(KCNJ5)
1%
家族性醛固酮增多症Ⅳ型(CACNA1H)
1%
分泌醛固酮的肾上腺皮质癌
1%
异位醛固酮分泌瘤
0.1%
原醛症筛查
一、筛查对象
高血压、低血钾曾被认为是原醛症最典型的临床表现，但一些研究表明，只有9%～37%的原醛症患者存在低钾血症，由于其灵敏度和特异度较低，低钾血症已不能作为筛查原醛症的良好指标。是否对所有高血压患者进行原醛症筛查，目前说法不一，考虑到仅从低血钾患者中进行原醛症筛查可能遗漏大量患者，国外也有学者建议对所有高血压患者进行筛查，但这势必增加医疗成本与花费。
推荐：对以下人群进行原醛症筛查(1
●●●○)。
1．持续性高血压(/mmHg,1mmHg＝0.kPs)者；使用3种常规降压药(包括利尿剂)无法控制血压(/90mmHg)的患者；使用≥4种降压药才能控制血压(/90mmHg)的患者及新诊断的高血压患者。
2．高血压合并自发性或利尿剂所致的低钾血症的患者。
3．高血压合并肾上腺意外瘤的患者。
4．早发性高血压家族史或早发(40岁)脑血管意外家族史的高血压患者。
5．原醛症患者中存在高血压的一级亲属。
6．高血压合并阻塞性呼吸睡眠暂停的患者。
二、筛查方法
年Hiramatsu等首次采用ARR作为原醛症筛查指标，成功地从例高血压患者中筛查出9例醛固酮瘤患者。随后，有研究利用ARR对包括血钾水平正常者在内的高血压人群进行筛查，结果发现该病的检出率增加了10倍，而且这一方法可以在血醛固酮水平处于正常范围时对原醛症作出早期诊断。
推荐：将ARR作为原醛症首选筛查指标(1
●●●○)。
1．筛查前准备：
(1)尽量将血钾纠正至正常范围。(2)维持正常钠盐摄入。(3)停用对ARR影响较大药物至少4周，包括醛固酮受体拮抗剂(安体舒通、依普利酮)、保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯喋啶)、排钾利尿剂(氢氯噻嗪、呋塞米)及甘草提炼物。(4)需注意血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙离子拮抗剂(CCB)等类药物可升高肾素活性，降低醛固酮，导致ARR假阴性，因此，需停用上述药至少2周再次进行检测；但如服药时肾素活性1ng·ml-1·h-1或低于正常检测下限同时合并ARR升高，考虑原醛症可能大，可维持原有药物治疗。(5)如血压控制不佳，建议使用α-受体阻滞剂及非二氢吡啶类CCB(表2)。(6)如患者因冠心病或心律失常等原因长期服用β-受体阻滞剂，建议临床医师根据患者情况决定是否停药。(7)口服避孕药及人工激素替代治疗可能会降低直接肾素浓度(DRC)，一般无需停服避孕药物，除非有更好更安全的避孕措施。
表2在筛查及确诊试验中可用于控制血压且对肾素-血管紧张素系统影响较小的药物
药物名称
分类
常用剂量
注意事项
维拉帕米缓释片
非二氢吡啶类CCB
90～mgbid
可以单用或与此表中其他药物联合使用
肼屈嗪
血管扩张剂
10～12.5mgbid，根据需要逐渐加量
小剂量开始可减少头痛、面红、心悸等不良反应
哌唑嗪
α-受体阻滞剂
0.5～1mgbid或tid，根据需要逐渐加量
注意体位性低血压
多沙唑嗪
α-受体阻滞剂
1～2mgqd，根据需要逐渐加量
注意体位性低血压
特拉唑嗪
α-受体阻滞剂
1～2mgqd，根据需要逐渐加量
注意体位性低血压
注：CCB：钙离子拮抗剂
2．采血条件：
(1)清晨起床后保持非卧位状态(可以坐位、站立或者行走)至少2h，静坐5～15min后采血。(2)采血需小心，尽量避免溶血。(3)待测血浆肾素活性(PRA)的标本在送检过程中需保持冰浴；而待测DRC的标本在送检过程需保持室温(不要将采血管置于冰上，这样会使无活性肾素转换为活性肾素)，离心后即刻将血浆冷冻保存。
3．ARR影响因素(表3)：
表3导致ARR假阳性或假阴性原因
因素
对醛固酮影响
对肾素影响
对ARR影响
药物因素
β-受体阻滞剂
↓
↓↓
↑(假阳性)
中枢α2-受体阻滞剂
↓
↓↓
↑(假阳性)
非甾体类抗炎药
↓
↓↓
↑(假阳性)
排钾利尿剂
→↑
↑↑
↓(假阴性)
潴钾利尿剂
↑
↑↑
↓(假阴性)
ACEI
↓
↑↑
↓(假阴性)
ARB
↓
↑↑
↓(假阴性)
二氢吡啶CCB
→↓
↑
↓(假阴性)
血钾状态
低血钾
↓
→↑
↓(假阴性)
高血钾
↑
→↓
↑(假阳性)
钠盐摄入
低钠饮食
↑
↑↑
↓(假阴性)
高钠饮食
↓
↓↓
↑(假阳性)
年龄增长
↓
↓↓
↑(假阳性)
其他因素
肾功能不全
→
↓
↑(假阳性)
妊娠
↑
↑↑
↓(假阴性)
肾血管性高血压
↑
↑↑
↓(假阴性)
恶性高血压
↑
↑↑
↓(假阴性)
注：ARR：血浆醛固酮与肾素活性比值；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；CCB：钙离子拮抗剂
(1)年龄，年龄65岁，肾素较醛固酮降低明显，以致ARR升高。(2)性别，女性经前期及排卵期ARR较同年龄男性高，特别对于黄体期的女性患者，如检测的是DRC可能导致ARR假阳性。(3)最近饮食情况，低钠或高钠饮食会导致ARR假阴性或假阳性，因此在测定ARR时，应维持正常钠盐摄入，可通过测定尿钠浓度来反映。(4)采血时间、体位因素。(5)药物因素。(6)采血方法。(7)血钾水平。(8)血肌酐水平(肾功能不全会导致ARR假阳性)。
4．检测技术及评价标准：
ARR作为原醛症最常用筛查指标，已广泛应用于临床，特别是门诊开展随机ARR测定，可以很大程度上提高该病检出率，使部分患者得到早期诊断和治疗。ARR测定包括醛固酮与血浆肾素活性的比值及醛固酮与肾素浓度的比值，目前采用放射免疫法测定PRA，通过单位时间单位体积内血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ的数量，间接反映血浆中的活性肾素水平。然而，PRA测定会受血管紧张素原浓度、样品预处理、培养时间、pH值或其他因素的影响。近年来，医院开展了全自动化学发光免疫分析法测定DRC，该方法不受血管紧张素原浓度的影响，样品处理简单，检测快速，稳定性和重复性好，易于标准化。目前，DRC检测方法正在不断改进中，国内研究报道采用化学发光法测定醛固酮和DRC，结果显示立位醛固酮/DRC比值筛查原醛症受试者工作特征曲线下面积为0.；立位醛固酮(ng/dl)/DRC(mU/L)切点为4.3，灵敏度及特异度均大于90%，提示立位醛固酮/DRC作为原醛症筛查指标具有较好价值。究竟DRC能否取代PRA成为一线的检测方法，还需进行大规模的临床试验或人群研究。醛固酮是影响ARR测定的另一重要因素，大多数中心采用放射免疫法测定血醛固酮及尿醛固酮。由于PRA、DRC及醛固酮检测单位各不相同，因此在统计数据时，必须在不同单位间进行换算。醛固酮常用单位为ng/dl(1ng/dl＝27.7pmol/L，1ng/dl＝10pg/ml)，PRA常用单位为ng·ml-1·h-1(1ng·ml-1·h-1＝12.8pmol·L-1·min-1)，而DRC常用单位为mU/L，PRA(ng·ml-1·h-1)，与DRC(mU/L)之间的转换系数为8.2。
但ARR也存在一定局限性，如患者肾素水平低(如PRA为0.1ng·ml-1·h-1)，醛固酮水平也低(如5ng/dl)，得出ARR结果会明显升高，这种情况通常不符合原醛症诊断。为应对这一问题，一些研究者在筛查标准中加入了要求醛固酮15ng/dl这一条件。由于缺乏统一的诊断流程和检测方法，ARR的切点值变化范围非常大，值得注意的是年龄、性别、饮食、体位、血钾及肌酐等都是影响ARR的重要因素，因此对ARR切点应考虑分层推荐，建议实验室可根据情况制定相关特异度切点，在没有条件获得上述切点时，可采用常用切点即指南或共识推荐的切点；根据国外年《原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南》，当检测的肾素活性和醛固酮浓度单位分别是ng·ml-1·h-1和ng/dl时，最常用的ARR切点为30；当检测的肾素浓度和醛固酮浓度单位分别是mU/L和ng/dl时，最常用的ARR切点为3.7(表4)。
表4经不同单位醛固酮、PRA、DRC计算而得的ARR常用切点
醛固酮
PRA
DRC
ng·ml-1·h-1
pmol·L-1·min-1
mU/L
ng/L
ng/dl
20
1.6
2.4
3.8
30
2.5
3.7
5.7
40
3.1
4.9
7.7
pmol/L
60
91
0
80
注：PRA：血浆肾素活性；DRC：直接肾素浓度；ARR：血浆醛固酮与肾素活性比值
原醛症确诊
对于ARR阳性患者，推荐进行≥1种确诊试验以明确诊断，不建议在明确诊断前直接进行疾病亚型分类(1∣●●○○)。但对于合并自发性低钾血症、血浆肾素水平低于可检测水平且醛固酮20ng/dl的患者，建议直接诊断原醛症而无需进行额外的确诊试验(2∣●○○○)。
国内有研究提出，醛固酮20ng/dl、DRC2.5mU/L、伴低钾血症的高血压患者无需进行确诊试验即可确诊为原醛症。目前主要有4种确诊试验，包括口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水试验及卡托普利试验(表5)。这4项试验各有其优缺点，临床医生可根据患者实际情况进行选择。口服高钠饮食及氟氢可的松试验由于操作繁琐，准备时间较长，国内无药等原因，目前临床很少开展；生理盐水试验的灵敏度和特异度较高，但由于血容量急剧增加，会诱发高血压危象及心功能衰竭，对于那些血压难以控制、心功能不全及有严重低钾血症的患者不应进行此项检查；卡托普利试验是一项操作简单、安全性较高的确诊试验，但此试验存在一定的假阴性，部分特醛症患者血醛固酮水平可被抑制。有研究提出，中国人群生理盐水抑制试验切点为11.45ng/dl，灵敏度、特异度分别为88.2%和95.4%，高于国外指南推荐切点。国外学者则提出，坐位生理盐水试验较卧位生理盐水试验诊断原醛症灵敏度更高。关于卡托普利抑制试验结果的判断，有学者认为卡托普利试验后ARR诊断效率明显优于醛固酮抑制率，并提出卡托普利试验后ARR最佳切点为46.2，特异度及灵敏度均达80%以上。也有研究提出，采用卡托普利试验后2h血醛固酮浓度11ng/dl作为切点，其诊断灵敏度和特异度均为90%，优于美国指南推荐的卡托普利试验后血醛固酮浓度抑制率30%作为切点。
表5原醛症确诊试验
试验
方法
结果判断
点评
生理盐水试验
试验前必须卧床休息1h，4h静滴2L0.9%氯化钠溶液，试验在晨8：00～9：00开始，整个过程需监测血压和心率变化，在输注前及输注后分别采血测血浆肾素活性、血醛固酮、血皮质醇及血钾
生理盐水试验后血醛固酮大于10ng/dl原醛症诊断明确，小于5ng/dl排除原醛症
生理盐水试验是目前国内比较常用的原醛症确诊试验，但由于血容量急剧增加，会诱发高血压危象及心功能衰竭，因此对于那些血压难以控制、心功能不全及有低钾血症的患者不应进行此项检查。对于生理盐水试验的切点，国内外不同研究也有不同报道。目前较为公认的标准：生理盐水试验后血醛固酮10ng/dl原醛症诊断明确，如为5～10ng/dl，则须根据患者临床表现、实验室检查及影像学表现综合评价。近年文章报道，坐位生理盐水试验较卧位生理盐水试验诊断原醛症灵敏度更高[14,15]
卡托普利试验
坐位或站位1h后口服50mg卡托普利，服药前及服药后1h、2h测定血浆肾素活性、血醛固酮、皮质醇，试验期间患者需始终保持坐位
正常人卡托普利抑制试验后血醛固酮浓度下降大于30%，而原醛症患者血醛固酮不受抑制。国内学者提出，卡托普利试验后2h醛固酮最佳诊断切点为11ng/dl，灵敏度和特异度均为90%[16]
卡托普利试验安全性更好，试验过程中不会造成血压突然上升或下降，同时由于卡托普利试验的结果与每日摄盐水平无关，对时间及花费要求更少，可行性更好，可以在门诊患者中进行。但卡托普利试验相对其他3项试验灵敏度及特异度较低，并存在一定的假阴性，给临床诊断带来困扰，建议可在心功能不全、严重低钾血症及难以控制的高血压患者中进行此项检查，以降低试验所致风险
口服高钠饮食
3d内将每日钠盐摄入量提高至大于mmol(相当于氯化钠6g)，同时补钾治疗使血钾维持在正常范围，收集第3天至第4天的24h尿液测定尿醛固酮
尿醛固酮小于10μg/24h排除原醛症，大于12μg/24h(梅奥医学中心)或14μg/24h(克里夫兰医学中心)原醛症诊断明确
高钠饮食试验不宜在以下人群中进行：严重高血压，肾功能不全，心功能不全，心律失常，严重低钾血症
氟氢可的松试验
氟氢可的松0.1mgq6h×4d，同时补钾治疗(血钾达到4mmol/L)、高钠饮食(每日三餐分别补充30mmol，每天尿钠排出至少3mmol/kg)，第4天晨10：00采血测血醛固酮、血浆肾素活性，晨7：00及10：00采血测血皮质醇
第4天晨10：00血醛固酮大于6ng/dl原醛症诊断明确
氟氢可的松抑制试验是确诊原醛症最敏感的试验，但由于操作繁琐、准备时间较长，国内无药等原因，目前在临床很少开展
注：原醛症：原发性醛固酮增多症
原醛症分型
原醛症分为6型，即醛固酮瘤、特醛症、PAH、FH、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌及异位醛固酮分泌瘤。原醛症的分型诊断一直是临床上的难点，在很大程度上影响了治疗方案的选择，临床医生不能仅依靠影像学来判定病变的类型，而要结合生化指标、影像学表现及双侧肾上腺静脉采血(AVS)结果进行综合分析。
一、肾上腺计算机断层扫描(CT)
推荐：所有确诊原醛症患者必须行肾上腺CT扫描以排除肾上腺巨大肿瘤(1
●●●○)。
1．肾上腺CT表现：
(1)醛固酮瘤，CT上表现为单侧肾上腺腺瘤(直径2cm)，呈圆形或椭圆形，边界清楚，周边环状强化，而中央往往仍为低密度，腺瘤同侧及对侧肾上腺无萎缩性改变。(2)特醛症，CT上可有不同表现。①双侧肾上腺形态和大小表现正常，或仅仅是密度稍致密；②双侧或单侧肾上腺增大，边缘饱满，肢体较粗，密度不均，或呈颗粒状；③单侧肾上腺孤立性结节，密度类似正常肾上腺或稍低；④双侧肾上腺多个小结节。(3)分泌醛固酮的肾上腺皮质癌直径常大于4cm。
2．点评：
肾上腺CT在诊断上存在一定局限性，小部分CT表现为双侧结节的醛固酮瘤可被误诊为特醛症；而CT表现为肾上腺微腺瘤的特醛症也可被误认为醛固酮瘤而行单侧肾上腺切除；此外，单侧肾上腺无功能腺瘤并不少见，尤其在40岁以上患者中。若影像学检查未能发现明显占位，或病灶较小不能区分肾上腺腺瘤和增生，可选择双侧AVS进行原醛症的分型诊断，进一步明确病变的侧别、数目和性质。磁共振成像(MRI)在原醛症分型诊断上并不优于肾上腺CT，MRI价格稍贵，空间分辨率低于肾上腺CT。
二、双侧AVS
推荐：如患者愿意手术治疗且手术可行，肾上腺CT提示有单侧或双侧肾上腺形态异常(包括增生或腺瘤)，需进一步行双侧AVS以明确有无优势分泌(1
●●●○)。国外年《原发性醛固酮增多症的临床诊疗指南》提出对于年轻(35岁)患者合并自发性低钾血症、醛固酮大量分泌且CT扫描符合单侧腺瘤，可无需进行AVS检查，直接接受单侧肾上腺切除手术(2∣●○○○)。
1．AVS的价值：
区分原醛症有无优势分泌对治疗方案的选择至关重要，几乎所有醛固酮瘤或PAH行单侧肾上腺切除后血钾水平均能恢复正常，血压下降或完全恢复正常比例也可达到30%～60%。而对特醛症及糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)患者而言，单侧或双侧肾上腺全切并不能降低患者血压，药物治疗才是首选方法。
影像学检查往往不能发现微小腺瘤，或者不能区分无功能瘤和醛固酮瘤，而AVS则是区分单侧或双侧分泌最可靠、最准确的方法。目前，AVS的灵敏度和特异度均可达到90%以上，明显优于肾上腺CT(78%和75%)，因此AVS被公认为原醛症分型诊断的"金标准"。但由于AVS属有创检查而且价格昂贵，应在确诊原醛症且有手术意愿的患者中进行。年《双侧肾上腺静脉采血专家共识》建议以下人群可不行AVS检查：(1)年龄小于40岁，肾上腺CT显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者；(2)肾上腺手术高风险患者；(3)怀疑肾上腺皮质癌的患者；(4)已经证实患者为FH-Ⅰ或FH-Ⅲ。
2．插管技术：
整个过程在数字减影血管造影(DSA)引导下进行，患者保持卧位1h，将导管自股静脉插入，推注非离子型造影剂以确定导管位置，左侧导管应置于左膈下静脉与左肾上腺静脉交汇处，而右侧肾上腺静脉较短，呈锐角汇入下腔静脉，以致插管较困难。将导管插入左右肾上腺静脉后，推注少量造影剂证实，先弃导管内残余液体，然后采样送检，检测血皮质醇及醛固酮。为避免交叉感染，外周采血常取肘静脉或髂静脉。肾上腺静脉皮质醇与外周静脉皮质醇比值是评价插管成功的标志。
3．采血方法及评价标准：
目前常用的AVS采血方法主要有3种，即非同步或同步双侧AVS、负荷剂量ACTH1-24注入后非同步或同步双侧AVS、ACTH1-24持续静脉输注下非同步双侧AVS。目前，由于同步双侧AVS操作较困难，许多中心都选用非同步双侧AVS。由于左侧肾上腺静脉有左膈下静脉汇入，往往造成醛固酮、皮质醇浓度被稀释，而右侧肾上腺静脉较短，直接汇入下腔静脉，所以常用两侧各自醛固酮与皮质醇比值来校正误差。不同采血方法见表6。
表6双侧肾上腺静脉采血方法及评价标准
采血方法
实施方法
评价标准
非同步双侧肾上腺静脉采血
无ACTH
(1)SI≥2∶1插管成功；(2)LI≥2∶1有优势分泌；(3)CI1∶1对侧被抑制
ACTH1-24持续静脉输注下，非同步双侧肾上腺静脉采血
插管开始前30min注入ACTH1-24，注速为50μg/h，持续整个操作过程
(1)SI≥3∶1插管成功；(2)LI≥4∶1有优势分泌
负荷剂量ACTH1-24注入后，非同步双侧肾上腺静脉采血
插管开始前静脉推注μgACTH1-24，而后进行双侧肾上腺静脉采血
(1)SI≥3∶1插管成功；(2)LI≥4∶1有优势分泌
注：SI：肾上腺静脉与下腔静脉皮质醇比值；LI：优势侧醛固酮皮质醇比值与非优势侧醛固酮皮质醇比值之比；CI：非优势侧醛固酮皮质醇比值与下腔静脉醛固酮皮质醇比值之比
4．插管失败或无条件行插管检查：
(1)对于插管失败患者，可重复行双侧AVS。(2)选用醛固酮受体拮抗剂治疗。(3)根据肾上腺CT等检查进行手术治疗。(4)进行其他相关检查[体位试验、18-羟皮质酮(18-OHB)测定、地塞米松联合ACTH兴奋试验、11C-美托咪酯-正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)、Küpers预测评分等]。
5．其他分型诊断方法：
(1)体位试验，对于CT示单侧肾上腺占位且无法成功进行AVS检查的患者，如果体位试验结果为无反应，则符合血管紧张素Ⅱ无反应型醛固酮瘤，在这种情况下体位试验有辅助诊断的作用。(2)18-OHB，18-OHB由皮质酮在C18上发生羟基化形成。醛固酮瘤患者晨8：00卧位血浆18-OHB水平通常ng/dl，而特醛症患者通常ng/dl。一项研究显示，醛固酮瘤患者的18-羟皮质醇(18-OHF)、18-氧皮质醇和18-OHB水平均高于特醛症或原发性高血压患者。(3)11C-美托咪酯-PET/CT，11C标记美托咪酯是一个有效的11β羟化酶及醛固酮合成酶抑制剂，是一种良好的PET/CT的示踪剂。一项研究显示，用11C-美托咪酯诊断醛固酮瘤的特异度为87%，灵敏度为76%。(4)地塞米松联合ACTH兴奋试验，利用1mg地塞米松抑制后ACTH兴奋试验区分单侧及双侧原醛症，ACTHmin醛固酮为77.9ng/dl，其诊断单侧原醛症灵敏度及特异度分别为76.8%及87.2%，阳性预测值为89.6%，阴性预测值为72.3%。因此认为ACTH兴奋试验操作简便，无创，价格便宜，更适合广泛应用并推广。(5)Küpers评分体系及相关模型，Küpers等发现典型腺瘤影像学表现、血钾3.5mmol/L和(或)估算的肾小球滤过率(eGFR)ml·min-1·(1.73m2)-1为预测单侧原醛症的影响因素并建立评分体系，当评分≥5分，诊断单侧原醛症特异度高达%。国内研究发现，Küpers评分体系对于中国人群原醛症分型诊断灵敏度和特异度较低(62%及53%)，经调整模型后发现，尿醛固酮水平、低钾病史以及典型单侧腺瘤直径大于1cm诊断特异度高达90.5%。也有研究通过建立列线图模型提出，体重指数、血钾及肾上腺CT联合预测双侧原醛症可能性高达90%。
基因分型在原醛症中的应用
建议：年龄在20岁以下原醛症患者，或有原醛症或早发脑卒中家族史的患者，应做基因检测以确诊或排除GRA(2
●●○○)。对于发病年龄很轻的原醛症患者，建议行KCNJ5基因检测排除FH-Ⅲ(2
●○○○)。
一、FH
1．FH-Ⅰ/GRA：
FH-Ⅰ又称为GRA，是常染色体显性遗传病，占原醛症比例不到1%。主要特征为高血压、ACTH依赖的醛固酮分泌、低肾素以及高18-OHF和18-氧皮质醇(18-oxoF)。尽管存在高醛固酮状态，但低钾血症并不常见。大多数患者年轻时即出现严重高血压，少部分患者血压为轻度升高或正常范围，临床表型较轻。
导致FH-Ⅰ/GRA发生的遗传病因是在CYP11B1(11β羟化酶)和CYP11B2(醛固酮合成酶)之间不等的遗传重组，形成CYP11B嵌合基因，由于CYP11B1的表达受ACTH调控，嵌合基因表达的酶同时具有醛固酮合成的活性且为肾上腺皮质ACTH所依赖的表达。因此，在FH-Ⅰ/GRA患者中，醛固酮能被糖皮质激素抑制。
基因检测对GRA而言是一种敏感和特异的检查方法，而尿18-OHF和18-oxoF及地塞米松抑制试验均可能出现误诊，所以建议年龄在20岁以下的原醛症患者，或有原醛症伴有早发脑卒中家族史的患者，应做基因检测以确诊或排除GRA。
2．FH-Ⅱ：
FH-Ⅱ是一种非糖皮质激素可抑制家族性原醛症。FH-Ⅱ患者具有肾上腺腺瘤或增生所致的原醛症家族史，其临床、生化和病理上都无法与散发性原醛症所鉴别。在大多数家系中，垂直传播提示为常染色体显性遗传。FH-Ⅱ的诊断依赖于在一个家系中出现至少2例以上原醛症患者。既往对于FH-Ⅱ的基因背景尚不清楚，因此诊断主要根据ARR持续升高，确诊试验阳性，且没有导致FH-Ⅰ/GRA的嵌合基因。澳大利亚的一项大型家系研究发现，FH-Ⅱ和7p22染色体位点的基因存在联系。年的一项研究证实，CLCN2突变与FH-Ⅱ相关。
3．FH-Ⅲ：
FH-Ⅲ与既往描述的种类不同，具有鲜明的临床和生化特点。表现为儿童时期严重高血压，伴有醛固酮显著升高、低钾血症和显著靶器官损害，且对积极降压治疗无效，包括安体舒通、阿米洛利，需行双侧肾上腺切除。国外研究报道其致病基因为KCNJ5突变(TA)，因此，对于发病年龄很轻的原醛症患者，建议行KCNJ5基因检测排除FH-Ⅲ。
4．FH-Ⅳ：
FH-Ⅳ由CACNA1H基因突变导致(位于16p13号染色体上)，CACNA1H基因编码L型电压门控钙通道的α亚单位。目前，在儿童原醛症及家族性原醛症中被报道。因此，应考虑在醛固酮增多症儿童及有1例以上家庭成员为原醛症患者中进行CACNA1H突变筛查。
二、散发型醛固酮瘤基因检测
自年起，陆续有研究报告在醛固酮瘤中发现肾上腺球状带细胞关键蛋白的致病性体细胞基因突变，这些关键蛋白会影响钾离子通道、钙离子通道和离子泵的功能。一些突变还与某些独特表型和生化学特征相关。
1．KCNJ5基因突变：
Choi等利用外显子测序在醛固酮瘤组织发现2个钾离子通道突变(GR，LR)，均为体细胞突变。钾通道基因(KCNJ5)突变可导致肾上腺细胞钠离子内流增加，细胞去极化引起电压门控钙通道开放，胞内钙离子浓度升高增加醛固酮合成酶表达，促使醛固酮瘤发生，但在不同研究中，KCNJ5在醛固酮瘤中突变率为10%～68%不等。
2．ATP1A1及ATP2B3基因突变：
Beuschlein等在9例醛固酮瘤患者组织中发现3例携带ATP1A1突变，2例携带ATP2B3突变。进一步扩大样本后，在例醛固酮瘤患者中，16例(5.2%)携带ATP1A1突变，5例(1.6%)携带ATP2B3突变。突变患者主要为男性，较无突变者，醛固酮水平更高，血钾水平更低。
3．电压门控钙离子通道(CACNA1D)基因突变：
CACNA1D是电压门控钙离子通道，Scholl等在43例非KCNJ5突变醛固酮瘤患者中发现5例体细胞CACNA1D突变(11.6%)，突变使肾上腺皮质细胞膜上钙离子通道持续开放，细胞内钙离子聚集，醛固酮大量合成，引起醛固酮瘤发生。
4．CTNNB1基因突变：
在3%散发性醛固酮瘤患者中发现存在CTNNB1基因突变，与KCNJ5突变的醛固酮瘤相似，CTNNB1突变的醛固酮瘤与女性患者和较大腺瘤有关。
原醛症治疗
治疗原则：治疗方案取决于原醛症的病因和患者对药物的反应。原醛症的治疗有手术和药物两种方法。醛固酮瘤及PAH首选手术治疗，如患者不愿手术或不能手术，可予以药物治疗。而特醛症及GRA首选药物治疗。分泌醛固酮的肾上腺皮质癌发展迅速，转移较早，应尽早切除原发肿瘤。如已有局部转移，应尽可能切除原发病灶和转移灶，术后加用米托坦治疗。醛固酮瘤或PAH行单侧肾上腺切除；术后早期，由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，建议高钠饮食。如有明显低醛固酮血症表现，需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。对于药物治疗患者，需定期复查肾功能、电解质，并检测血压，根据血钾、血压等指标调整药物剂量(表8)。
表8不同类型原醛症治疗方法
分型
一线治疗
二线治疗
单侧原醛症(包括醛固酮瘤和单侧肾上腺增生)
腹腔镜下单侧肾上腺切除
安体舒通；依普利酮；阿米洛利；醛固酮合成酶抑制剂
双侧原醛症(特醛症)
安体舒通；依普利酮；阿米洛利；醛固酮合成酶抑制剂
腹腔镜下单侧肾上腺切除
糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症
小剂量糖皮质激素
安体舒通；依普利酮；阿米洛利；醛固酮合成酶抑制剂
注：原醛症：原发性醛固酮增多症
一、手术治疗
推荐：确诊醛固酮瘤或PAH患者行腹腔镜下单侧肾上腺切除术，如果患者存在手术禁忌证或不愿手术，推荐使用醛固酮受体拮抗剂治疗(1
●●●○)。
1．腹腔镜下单侧肾上腺切除：
目前腹腔镜手术已广泛用于原醛症治疗，与传统开放手术相比，其具有手术时间短、创伤小、术后恢复时间快，手术并发症少等特点。确诊为醛固酮瘤或PAH的患者，选择单侧肾上腺全切术或是行保留部分肾上腺组织的肾上腺切除术尚存在争议，肾上腺切除术包括肾上腺肿瘤切除术、肾上腺肿瘤切除＋肾上腺部分切除术。原醛症患者病侧肾上腺往往存在多发性病灶，而单纯肿瘤切除可能存在遗留肿瘤部分包膜，导致术后复发，若在手术过程中高度怀疑多发性醛固酮瘤或伴有结节样增生可能，应尽量行患侧肾上腺全切除术。
2．术前准备：
纠正高血压、低血钾。如患者低血钾严重，在服用安体舒通的同时，可口服或静脉补钾。一般术前准备时间为2～4周，对于血压控制不理想者，可联合其他降压药物。
3．术后随访：
术后第1天即可停用安体舒通，同时减少其他降压药剂量。静脉补液无需加入氯化钾，除非患者血钾3.0mmol/L。术后前几周，由于对侧肾上腺抑制作用尚未解除，应提高钠盐摄入，如有明显低醛固酮血症表现，需暂时服用氟氢可的松行替代治疗。醛固酮瘤患者手术后甲状旁腺激素(PTH)明显下降，血钙明显上升，表明在醛固酮瘤患者中，继发性甲状旁腺功能亢进能够经手术治疗纠正，PTH可以作为判断手术治疗效果的一个重要指标。
4．临床转归评估：
原发性醛固酮增多症手术结果(PASO)研究是一项国际多中心项目，旨在为单侧原醛症肾上腺切除术的结果和随访制定一致标准。根据血压、抗高血压药物使用情况、血钾、醛固酮以及PRA或血浆肾素浓度，对6种结果(临床完全缓解、部分缓解和无缓解，生化完全缓解、部分缓解和无缓解)的标准达成共识。评价标准见表9。
表9原发性醛固酮增多症手术结果(PASO)研究的评价标准
手术结果
临床评价
生化评价
完全缓解
未服降压药物，血压正常
血钾及ARR正常；如ARR升高，确诊试验中醛固酮被抑制
部分缓解
服相同剂量降压药物，血压下降或降压药物剂量较前减少，血压维持正常
血钾正常，ARR升高但醛固酮较术前下降50%以上或确诊试验中醛固酮较术前下降
未缓解
服相同剂量降压药物或剂量增加，血压不降
持续性低钾和(或)ARR升高，确诊试验中醛固酮未被抑制
注：ARR：血浆醛固酮与肾素活性比值
二、药物治疗
推荐：特醛症首选药物治疗(1
●●●○)。建议安体舒通作为一线用药，依普利酮为二线药物(2
●○○○)。推荐GRA选用小剂量糖皮质激素作为首选治疗方案(1
●●●○)。
1．醛固酮受体拮抗剂：
(1)安体舒通，安体舒通是一种醛固酮受体拮抗剂，起始治疗剂量为20mg/d，如病情需要，可逐渐增加至最大剂量mg/d。开始服药后每周需监测血钾，根据血钾水平调整安体舒通剂量。注意事项：安体舒通导致的男性乳房发育呈明显剂量相关性，必要时可同时加用氨苯蝶啶、阿米洛利等减少安体舒通剂量，以减轻其不良反应；为避免高钾血症的发生，肾功能不全慢性肾脏病(CKD)3期[肾小球滤过率(GFR)60ml·min-1·(1.73m2)-1]患者慎用，肾功能不全4期及4期以上禁止服用[GFR30ml·min-1·(1.73m2)-1]。(2)依普利酮，依普利酮是一种选择性醛固酮受体拮抗剂，不拮抗雄激素和孕激素受体，不导致严重的内分泌紊乱。研究报道，特醛症患者长期使用依普利酮可在有效控制血压的同时，尽可能避免诸如男性乳房发育等不良反应。依普利酮起始剂量25mg/d，由于其半衰期短，建议1日给药2次。注意事项：肾功能不全CKD3期[GFR60ml·min-1·(1.73m2)-1]患者慎用，肾功能不全4期及4期以上禁止服用[GFR30ml·min-1·(1.73m2)-1]。一项小样本前瞻性研究发现，依普利酮治疗组与螺内酯治疗组血压达标率无显著差别(82.4%对76.5%)，螺内酯组2例患者出现男性乳房发育，依普利酮组无乳房发育；因此，特醛症患者长期使用依普利酮可在有效控制血压的同时，尽可能避免诸如男性乳房发育等不良反应。但目前依普利酮国内无药，这给临床治疗上带来了困难。国内研究提出，小剂量螺内酯联合其他降压药物治疗特醛症方案可避免肾功能不全及男性乳腺发育等，改善患者生活质量。
2．糖皮质激素：
糖皮质激素主要通过抑制垂体ACTH分泌以减少醛固酮作用，建议服用长效或中效糖皮质激素，地塞米松起始剂量为0.～0.25mg/d；泼尼松起始剂量为2.5～5mg/d，两种药物均在睡前服用。注意事项：过量糖皮质激素治疗会导致医源性库欣综合征，影响儿童生长发育，建议使用最少剂量糖皮质激素使患者血压或血钾维持在正常范围，如血压控制不佳，可联合使用醛固酮受体拮抗剂。
3．其他降压药物：
醛固酮主要通过上调肾小管远曲小管上皮钠通道活性从而促进钠钾交换，对上皮细胞钠通道有阻断作用的药物，如阿米洛利、氨苯喋啶等对原醛症都有一定治疗效果，作为保钾利尿剂，能缓解原醛症患者的高血压、低血钾症状，而不存在安体舒通所致的激素相关性不良反应，但由于其作用相对较弱，且无上皮保护作用，并不作为一线用药。
ACEI、ARB可能对部分血管紧张素Ⅱ敏感的特醛症有一定治疗效果，而CCB主要用于降低血压，对醛固酮分泌并无明显抑制作用。如患者单用安体舒通治疗血压控制不佳时，可联合使用多种不同作用机制的降压药。
共识主要更新
与年版共识相比，新版本主要在以下方面进行了更新。
◆扩大了原醛症的筛查对象，收缩压的筛查切点由年的mmHg调整至mmHg，并将新诊断的高血压患者纳入筛查范围。
◆指出ARR测定包括两种方法：即醛固酮与血浆肾素活性的比值及醛固酮与肾素浓度的比值，当检测的肾素活性和醛固酮浓度单位分别是ng·ml-1·h-1和ng/dl时，最常用的ARR切点为30；当检测的肾素浓度和醛固酮浓度单位分别是mU/L和ng/dl时，最常用的ARR切点为3.7。
◆对于合并自发性低钾血症、PRA低于可检测水平或DRC2.5mU/L、醛固酮20ng/dl的患者，可直接诊断原醛症而无需进行额外的确诊试验。
◆肯定了卡托普利试验作为确诊试验的临床价值，提出采用卡托普利试验后2h醛固酮浓度11ng/dl作为切点而非美国指南推荐的30%。
◆提出对于年轻(35岁)患者合并自发性低钾血症、醛固酮大量分泌且CT符合单侧腺瘤，可无需进行AVS检查，直接行单侧肾上腺切除术。
◆详细列举多种分型诊断新方法，包括18-OHB测定、地塞米松联合ACTH兴奋试验、11C-美托咪酯-PET/CT、Küpers预测评分、列线图模型等，对于不能进行AVS检查的中心有一定指导价值。
◆将原醛症分为6型，增加了FH-Ⅱ与CLCN2基因突变有关及FH-Ⅳ与CACNA1H突变有关。
◆加入了单侧原醛症术后的临床转归评估标准(PASO研究)，根据血压、术后抗高血压药物使用、血钾水平、醛固酮水平以及PRA或血浆肾素浓度，分为临床完全缓解、部分缓解和无缓解或生化完全缓解、部分缓解和无缓解。
注：原醛症：原发性醛固酮增多症；ARR：血浆醛固酮与肾素活性比值或血浆醛固酮与肾素浓度的比值；DRC：直接肾素浓度；CT：计算机断层扫描
▲附图1原醛症诊疗流程
参加共识讨论的专家名单(按姓氏笔画排序) 王广(首都医科医院内分泌科)；王卫庆[上海交通大医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；宁光[上海交通大医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；刘礼斌(福建医院内分泌科)；汤旭磊(医院内分泌科)；孙子林(医院内分泌科)；严励(中医院内分泌科)；李启富(重庆医院内分泌科)；张力辉(医院内分泌科)；张波(医院内分泌科)；张俊清(医院内分泌科)；蒋怡然[上海交通大医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病研究所，国家代谢性疾病临床医学研究中心(上海)]；曾正陪(医院内分泌科)
本文编辑：朱梅华
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