医院徐薇教授在CMI发

白癜风康复病例 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/180601/6298331.html
病毒性心肌炎（Viralmyocarditis,VMC）属于感染性心肌病，是由多种病毒感染侵犯心肌而导致心肌出现局限性或弥散性的急性或慢性炎症性病变，引发不同程度的心功能障碍，约21%患者会进展成扩张型心肌病或心衰等致死性心脏病。全球VMC发病率约为0.1%-15%并持续呈上升，约4-20%的青少年、运动员的心源性猝死与之相关。研究表明超过二十余种的病毒可引起病毒性心肌炎，其中以柯萨奇病毒B（CoxsackievirusB,CVB）型病毒性心肌炎是临床和基础研究最深入的心肌炎研究体系。

目前有关心脏内浸润免疫细胞在VMC中作用的研究已经相对深入，然而病毒感染最早期免疫细胞如何浸润心脏的分子机制研究尚浅。已有研究提示心肌细胞在受到不同损伤时的早期反应具有高度的疾病特异性，随着疾病进展对后期心肌重塑、心室纤维化重塑及心衰过程的作用则相对一致化。徐薇教授团队致力于研究病毒感染早期心肌细胞如何激活信号通路、释放趋化因子从而招募和调节后续免疫细胞的向心浸润，这对更系统认识VMC的发病机制以及治疗靶分子的筛选具有重要意义。

该团队在近期《CellularMolecularImmunology》上发表了题为“Kruppel-likefactor10protectsagainstacuteviralmyocarditisbynegativelyregulatingcardiacMCP-1expression”的新文章，揭示了KLF10作为转录因子调控心肌细胞释放单核细胞趋化蛋白-1进而影响后续免疫细胞招募参与病毒性心肌炎发病过程的机制。

Figure.KLF10expressionisdownregulateduponCVB3infectionbutisnotdirectlyinvolvedinCVB3replicationandvirus-inducedcelldeath.

研究者利用KLF10敲除小鼠构建心肌炎小鼠模型，发现敲除KLF10后，小鼠的病毒性心肌炎发病加重，心肌损伤和炎症浸润加剧，尤其是心肌局部浸润的Ly6C高表达的单核/巨噬细胞浸润显著增多。

通过骨髓嵌合实验，作者证实了表达在心脏固有细胞的KLF10对疾病发病有关键性作用，而与表达于造血干细胞来源细胞上的KLF10无关。使用噬心肌病毒AAV9递送KLF10可明显改善小鼠心肌炎发病。通过体外直接培养小鼠原代心肌细胞，作者明确了单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）是KLF10的新靶点分子，并且体内使用单抗中和MCP-1可阻断KLF10敲除导致的疾病加剧现象。接下来，作者使用一系列体外分子生物学实验，验证了KLF10对MCP-1启动子的直接结合和负向调控作用。

Figure.BlockingtheMCP-1pathwayabolishestheaggravatedVMCmediatedbyKLF10deficiency.

生理状态下，心肌细胞高表达的KLF10结合在MCP-1启动子CACCC元件上，发挥转录抑制作用，抑制单核细胞趋化因子MCP-1的基因表达，从而维持心脏微环境无炎症的正常稳态；而CVB3感染心肌细胞（可通过PI3K/AKT通路）下调KLF10的表达，从而导致其对MCP-1的负向调控解除，导致心肌细胞在感染早期表达释放大量MCP-1，招募Ly6Chigh单核巨噬细胞浸润心脏局部，从而启动免疫细胞向心脏的陆续浸润及其介导的心肌炎性损伤。

作者简介

李敏，医学博士，医院副教授。年毕业于浙江大学免疫学研究所。目前主要从事于病毒感染与免疫调节方向的研究。

徐薇，医学博士，医院特聘教授。毕业于复旦大学，曾在在法国里昂CNRS-BioMerieux从事博士后研究。主要学术兴趣为抗感染免疫、粘膜免疫及新型疫苗的分子设计研究。

期刊主页：

转载请注明：http://www.upanpz.com/xsehhzl/8247.html