胆汁酸代谢过程中涉及“一管两面”。“一管”是指“胆管”，胆管病变时会出现胆汁淤积。“两面”其一指的是“肝细胞的胆管面”，胆管面的病变多是由于基因突变引起的转运蛋白出现问题；其二指的是“肝细胞的肝窦面”，肝窦面病变涉及的疾病很多，包括常见的病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎等等。在“河北肝病学术会议”上，医院林炳亮教授就胆汁淤积性肝病的诊断思路进行学术分享，肝胆相照平台特邀请首都医科医院汤珊博士将精彩内容整理成文，以飨读者。
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胆汁酸主要由肝脏合成，经由毛细胆管、细胆管、小叶间胆管等各级胆管汇入到肝总管中。肝总管与胆囊管汇合成胆总管，最终汇入十二指肠。胆汁的肝肠循环是维持其稳态的必要环节。胆汁的肝肠循环是指肝脏排入肠道内的胆汁酸，会有95%以上在回肠末端通过主动吸收或被动运输的方式经门静脉回到肝脏，在肝细胞内进行加工转化，然后同新合成的胆汁酸一起又被分泌入小肠。胆汁酸代谢过程中涉及“一管两面”。“一管”是指“胆管”，胆管病变时会出现胆汁淤积。“两面”其一指的是“肝细胞的胆管面”，胆管面的病变多是由于基因突变引起的转运蛋白出现问题；其二指的是“肝细胞的肝窦面”，肝窦面的病变涉及的疾病很多，包括常见的病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎等等。
胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病变，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等，早期常无症状，仅表现为碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平升高，部分病例GGT可正常。病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝衰竭，甚至死亡。
“胆管”胆汁淤积性肝病可以分为五种：1）感染性：寄生虫、细菌等；2）结石：肝内胆管结石；3）肿瘤、囊肿：胆管细胞癌、胆管错构瘤、Caroli病；4）胆管发育不良或坏死：特发性成人肝内胆管缺乏、Alagille综合征、药物或毒物；5）免疫性胆管损伤：原发性硬化性胆管炎（PSC）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、重叠综合征、lgG4相关性胆管炎等。
在怀疑患者可能存在“胆管”疾病时，首先要详细询问病史，进行体格检查以及生化学检查。胆管疾病时GGT、ALP、总胆汁酸（TBA）会升高，胆红素升高者以直接胆红素升高为主。在怀疑免疫性胆管损伤时，要进行免疫相关检查，包括体液免疫、自身免疫抗体等，必要时还要进行B超、MRCP、ERCP、肝组织学活检检查，其中的重点是可引起胆汁淤积的自身免疫性肝病，包括PBC、PSC和合并自身免疫性肝炎（AIH）的重叠综合征。自身免疫性肝炎以肝细胞损伤为主，病理检查可出现淋巴细胞与浆细胞浸润。PBC以胆管损伤为主，可以出现非化脓性坏死性淋巴细胞性胆管炎。PSC也以胆管损伤为主，病理上可以出现胆管周围洋葱样纤维化。
总的来说，自身免疫性肝病的诊断要点主要为以下七个方面：
1）需要详细询问病史与体格检查；
2）年龄：不同疾病的好发年龄不同，AIH好发于青年，PBC好发于壮年；
3）性别：AIH、PBC好发于女性，PSC好发于男性；
4）生化学改变：GGT、ALP、TBA、总胆红素升高；
5）免疫学指标及自身抗体有重要价值；
6）影像学特点：MRCP、ERCP对PSC的诊断价值高；
7）病理学特征十分重要，需要包括HE染色及免疫组化染色。
“胆管面”疾病与转运蛋白功能损伤有关。如图1所示，不同的转运蛋白受损可以引起不同的疾病，其中包括进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）、良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）、妊娠肝内胆汁淤积（ICP）、低磷脂相关性肝内胆汁淤积（LPAC）、谷固醇血症（Sitosterolemia）、Dubin-Johnson综合征、肝豆状核变性（Wilson病）等。在这些疾病中，大部分病人GGT正常，但是ABCB4基因发生突变时会损伤胆管，因此与ABCB4基因突变相关的疾病（PFIC-3、LPAC、ICP）会出现GGT及ALP的升高。
图1.“胆管面”上的转运蛋白
总体而言，“肝胆面”疾病较少见，多为染色体性疾病，主要是由于肝细胞微管转运蛋白（泵）功能障碍所致，病史、家族史可以为诊断提供线索。此类病人的特点是出现瘙痒及持续性或复发性黄疸，生化检查以肝细胞性胆汁淤积为特点，其中GGT正常与否对鉴别诊断有意义。必要时可以进行病理检查，但仍需要基因检测才可以确诊。
“肝窦面”的疾病诊断可能病因较多，所有引起肝细胞损伤的因素都可以通过破坏肝细胞肝窦面而导致肝内胆汁淤积，如各类病毒性肝炎、酒精、药物、脓毒血症、自身免疫性肝炎等等，是最常见的引起胆汁淤积的疾病。以肝细胞性淤胆为特征，可通过病史、体格检查、生化、影像学得到诊断，必要时可行肝组织活检。
还有一类疾病可以同时引起“肝、胆管”受损，多数是由于异常物质的沉积导致多个器官、组织受累，多数是遗传代谢性疾病。这种情况下，病理活检对诊断有重要意义。疾病谱包括系统性淀粉样变、肝豆状核变性、a1-胰蛋白酶缺乏症、血色病、卟啉病、肝结节病、朗格汉斯细胞增多症等。
综上所述，肝内胆汁淤积的病因多样、复杂，涉及病原、免疫、遗传代谢、肿瘤等因素。“一管两面”，从胆汁合成和排泄的角度对肝内胆汁淤积发生的部位和分子靶点进行甄别，对鉴别诊断有较大的价值。肝内胆汁淤积性疾病诊断要结合临床病史、体格检查、生化、免疫、影像、病理及基因检测。
专家简介
林炳亮教授
?中山大学附属三院感染科教授/主任医师博士生导师
?广东省医学会感染病分会主任委员；中华预防医学会感染性疾病防控分会常务委员兼秘书长；中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会副组长；中华医学会感染病学分会委员；中华医学会肝脏病学分会肝炎组委员
?《国际病毒学杂志》副主编；《中国病毒病杂志》编委；《中华传染病杂志》编委；《IDSA中文版》编委
?主持和参与多项国家重点研发项目，以第一或通讯作者在包括《Hepatology》等国内外核心期刊发表论文40多篇
?获广东省科学进步一等奖，广东省预防医学科学奖二等奖，中华医学科技奖三等奖各一项
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