《Pituitary》杂志年4月刊载[21(2):-.]塞尔维亚和瑞典的Manojlovic-GacicEEngstr?mBE,Casar-BorotaO撰写的综述《无功能性垂体神经内分泌肿瘤组织病理学分类Histopathologicalclassificationofnon-functioningpituitaryneuroendocrinetumors》(doi:10./s---1.)。
垂体神经内分泌肿瘤不会发生与腺垂体激素高分泌相关的内分泌症状，临床表现以鞍区肿瘤肿块增大为症状特点。由于肿瘤的异质性、生物学知识的局限性和方法学的多样性等多个问题，其组织病理学分类一直具有挑战性。作者已经在PubMed数据库中搜索了与无功能性垂体肿瘤的组织病理学分类相关的数据及其应用方法。
本文对WHO（世界卫生组织）最近发布的第四版《内分泌肿瘤分类》中提出的分类和分级原则进行了总结。根据垂体前叶激素和垂体特异性转录因子的表达，在临床上，无功能性肿瘤中以促性腺激素肿瘤为主，促肾上腺皮质激素类型其次;然而，其他不太常见的无功能性肿瘤也可以被识别出来。
肿瘤细胞增殖的评估对于鉴别“高危腺瘤”非常重要。一些无功能性肿瘤亚型属于潜在侵袭性肿瘤的范畴，与细胞增殖率无关。在这里，作者提出了临床无功能性垂体肿瘤分类的最新标准，为常规临床应用提供了一种诊断方法，并强调在分类中纳入预后和预测标志物的必要性。
表1,无功性垂体神经内分泌肿瘤（NF-PitNETs）的组织病理学类型具有诊断和潜在预后/预测功能的免疫组织化学标志物
无功能性垂体神经内分泌肿瘤类型
转录因子
激素染色
低分子量细胞角蛋白（LMWCK）
预后/预测标志物
促性腺激素细胞
SF-1(GATA-2,ERα)
β-FSH,β-LH,α-SU
多变的
ERα,SSTRs
促肾上腺皮质激素细胞
T-Pit
ACTH
弥散的
1型（致密型）
T-Pit
（弥散，强）ACTH
弥散的
2型（稀疏型）
T-Pit
（弱，不一致）ACTH
弥散的
Crooke细胞
T-Pit
细胞周围
环状的
生长激素
Pit-1
GH
纤维体
SSTRs
稀疏颗粒型
Pit-1
弥散，强
弥散的
致密颗粒型
Pit-1
弱，不一致
多变的
促甲状腺激素
Pit-1(GATA-2)
TSH，α-SU
多变的
SSTRs
泌乳素
Pit-1(ERα)
PRL
多变的
稀疏颗粒型
Pit-1(ERα)
核周围，高尔基区域PRL
多变的
致密颗粒型
Pit-1(ERα)
弥散的PRL
多变的
嗜酸性干细胞腺瘤
Pit-1(ERα)
局灶的和多变的PRL,GH
（不一致）
纤维体
多激素Pit-1a
Pit-1
GH,PRL,TSH,α-SU
多变的
零细胞
无
无
多变的
双重性/三重性
一个以上
多变的
多变的
增殖性增加和MRI上证实存在侵袭性是所有高风险腺瘤类型的标准要求。甲基转移酶MGMT是所有类型的难治性垂体神经内分泌肿瘤对替莫唑胺反应的潜在预测标志物。
a具有潜在难治性生物学行为的无功能性垂体神经内分泌肿瘤的类型。
无功能性垂体神经内分泌肿瘤的亚型
无功能的/静默的促性腺激素细胞肿瘤是SF-1细胞谱系派生的肿瘤,通常至少显示病灶的β-FSH,β-LH,α-subunit免疫标记。尽管现有的抗SF-1抗体存在质量不佳的方法上的困难，但核标志物通常可以在相当大比例的肿瘤细胞中检测到，这使得在促性腺激素表达稀少或不表达的情况下能够诊断。当同时使用针对促性腺激素的抗体和SF-1进行分类时，促性腺激素细胞肿瘤几乎占无功能性垂体神经内分泌肿瘤（NF-PitNETs）的80%。然而，在以往的研究中，因未测转录因子，促性腺激素细胞肿瘤被低估了，通常被归类为零细胞腺瘤。它是唯一一种无功能形式占主导地位的垂体神经内分泌肿瘤。
无功能/静默的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤是与T-Pit谱系相关的肿瘤，通常ACTH表达稀少，无库欣病的临床证据[2,40,41]。它们约占无功能性垂体神经内分泌肿瘤的15%，是无功能性垂体神经内分泌肿瘤的第二大组成部分。随着抗T-Pit抗体的免疫组化应用的增加，无功能性垂体神经内分泌肿瘤中静默性促肾上腺皮质激素肿瘤的比例有望增加，从而能够识别ACTH表达稀少或无表达的肿瘤。与功能性类似，静息性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤在形态和超微结构上可细分为致密颗粒型和稀疏颗粒型。罕见的是，Crooke细胞腺瘤具有典型的核周环状细胞角蛋白聚集，ACTH阳性转移至亚膜区(sub-membranouszone)，临床上很少表现为静默性。在肾上腺皮质激素肿瘤中，静默的促肾上腺皮质激素肿瘤转化为正常的垂体神经内分泌肿瘤(或异常情况下，反之亦然)已得到全面分析。然而，尽管有几种可能的解释，其机制仍不清楚。不依赖于其形态学变异，静默性促肾上腺皮质激素肿瘤由于其具有的侵袭性生长、卒中和复发的倾向而被认为是更具难治性临床行为的肿瘤。
无功能/静默的生长激素细胞肿瘤为Pit1和GH免疫反应性肿瘤，无肢端肥大症临床表现，占所有垂体肿瘤的2-3%。根据低分子量细胞角蛋白(LMWCK)[CK7/8(Cam5.2)和CK18]染色，可将其分为稀疏颗粒和密集颗粒型生长激素细胞肿瘤，表现为纤维体（fibrousbodies）型或弥漫性胞浆（diffusecytoplasmicpattern）型(表1)。无功能性生长激素细胞肿瘤主要是稀疏颗粒型，与功能性生长激素垂体神经内分泌肿瘤相反。功能性生长激素垂体神经内分泌肿瘤中稀疏颗粒型和密集颗粒型肿瘤的频率相同，或更倾向于密集颗粒型亚型。无功能性生长激素细胞肿瘤的免疫反应性细胞比例较低，也意味着分化较低。大多数静默的生长激素细胞肿瘤共同表达泌乳素。根据WHO分类，稀疏颗粒型的生长激素细胞肿瘤被定义为侵袭性更强的肿瘤，这是基于一些研究，这些研究表明，与密集颗粒型亚型相比，稀疏颗粒状的生长激素肿瘤通常较大，更具侵袭性。在肢端肥大症患者中，稀疏颗粒型生长激素肿瘤对生长抑素类似物的反应较差，这可能是由于其生长抑素受体(SSTRs)表达较低所致。
无功能/静默的泌乳素细胞垂体神经内分泌肿瘤是泌乳素（PRL）免疫反应性肿瘤，临床无高泌乳素血症征象，除了由于垂体柄效应所导致的泌乳素水平升高。除了转录因子Pit-1，它们还表达雌激素受体α。单纯的静默的泌乳素细胞肿瘤是罕见的。更多的情况下，在Pit-1阳性的肿瘤中泌乳素（PRL）与GH共同表达。静默性泌乳素细胞瘤在外科手术中非常罕见，但在尸检中却并不罕见。静默性和功能性的泌乳素细胞肿瘤均可分为稀疏颗粒型，表现为高尔基样泌乳素免疫反应或性（Golgi-likeprolactinimmunoreactivity）；和致密颗粒型，肿瘤细胞呈弥漫性胞浆泌乳素表达。嗜酸干细胞腺瘤（Acidophilstem-celladenoma）仅以静默性的形式出现。功能性男性泌乳素瘤有更难治性的的行为，相比女性，似乎与ERα的低表达有关。然而,ERα的表达及与静默性泌乳素细胞肿瘤临床特点的相关性,仍然是模糊的。罕见的静默性泌乳素肿瘤的鉴别是重要的，因为添加多巴胺激动剂可能被考虑在治疗中，尽管其效果没有在临床功能想泌乳素瘤中得到很好的证明。
无功能的/静默想性促甲状腺素肿瘤属于Pit-1谱系的肿瘤和β-TSH表达，但没有中枢性甲状腺机能亢进的临床和生化征象。它们的发生率似乎略高于罕见的对应性的功能性的促甲状腺素肿瘤。静默性和功能性促甲状腺激素肿瘤从手术到复发的复发率和时间表现相似。无功能性促甲状腺激素肿瘤很少改变其内分泌活动而转化为功能性甲状腺激素垂体神经内分泌肿瘤。
零细胞垂体神经内分泌肿瘤的定义是使用腺垂体激素和转录因子的抗体，缺乏向任何一种垂体前叶细胞分化的免疫组化证据。它们只占所有垂体肿瘤的百分比中极少一部分（nlyafewpercentofallpituitarytumors）。然而，由于免疫组化方案不够理想和缺乏可靠的垂体特异性转录因子抗体，其发生率经常被高估。需要进一步的研究来阐明是否真的存在零细胞腺瘤，或者这类肿瘤仅仅反映了目前诊断方法的局限性。由于零细胞腺瘤是排除性诊断，因此有时与鞍区其他非腺垂体神经内分泌肿瘤的鉴别诊断存在困难。
多激素低分化的Pit-1阳性肿瘤（PlurihormonalpoorlydifferentiatedPit-1positivetumors）(以前称为“静默性亚型3腺瘤（silentsubtype3adenoma）”)是一种罕见的肿瘤，由大的多边形或梭形细胞组成，细胞核不典型，有时含有在常规HE染色或更容易在电子显微镜下观察到的被称为核球体（nuclearspheridia）的内容物。它们可能在不同的或不一致的（variableandpatchy）组合中表现为GH、PRL和TSH的免疫反应性的不同组合。尽管传统上被归为静默性，但在约30%的病例中，多激素Pit1阳性肿瘤与Pit1谱系激素分泌过度的临床征象有关。这种罕见类型的无功能性垂体神经内分泌肿瘤的正确诊断非常重要，因为它属于潜在难治性肿瘤，通常是大腺瘤，有海绵窦和斜坡受侵袭的倾向，并会复发。
双重性/三重性垂体肿瘤（Double/triplepituitarytumors）是由来自不同细胞系的互相区分的成分（demarcated白癜风治疗目标治白癜风的医院哪个好
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