单侧PA是最常见的外科治疗高血压形式。形态学检查结合近期CYP11B(醛固酮合酶)免疫染色揭示出切除肾上腺病变的不同组织病理学特征。
HISTALDO(histopathologyofPA,原发性醛固酮增多症的组织病理学)共识有助于标准化命名，并在病理学家中实现单侧PA组织病理学诊断的一致性。CYP11B免疫组织化学应纳入常规临床诊断检查，以定位醛固酮产生的可能来源。
01国际组织病理学共识：HISTALDO
单侧原发性醛固酮增多症
（CK笔记版）
编译：陈康
概述和介绍
原发性醛固酮增多症(PA)的特征是相对于受抑制的肾素-血管紧张素系统而言的高血压和醛固酮过量。原发性醛固酮增多症的主要原因是单侧醛固酮生成腺瘤或双侧肾上腺皮质增生。其他原因可能包括单侧肾上腺皮质增生和非常罕见的产生醛固酮的肾上腺皮质癌(NatRevEndocrinol.01;9():10-11)。单侧型PA主要通过腹腔镜肾上腺切除术治疗，而双侧型采用盐皮质激素受体拮抗剂进行药物治疗(JClinEndocrinolMetab.;(5):-)。
醛固酮在肾上腺皮质的球状带(zonaglomerulosa,ZG)中由所有三个肾上腺皮质层的普通酶和一种被称为醛固酮合酶(CYP11B，细胞色素P50家族11，亚科B，成员)的ZG特异性酶产生。CYP11B显示出与11β-羟化酶(CYP11B1，细胞色素P50家族11，亚家族B，成员1)高度相似(9%)的氨基酸序列，11β-羟化酶位于束状带（zonafasciculata），催化11-脱氧皮质醇产生皮质醇(PhysiolRev.;96():17-18.)。
HE染色区分ZG细胞和束状带细胞，ZG细胞外观相对较小和致密，而ZG细胞较大、富含脂质和具有清晰的束状带细胞特征(JClinEndocrinolMetab.;1():-80)。PA患者的肾上腺皮质肿瘤由透明(富含脂质)或致密(嗜酸性)细胞或两者的混合物组成(JClinEndocrinolMetab.;1():-80；Lancet.;0():-；Steroids.5;60(1):5-1)。细胞形态的变化与体细胞醛固酮驱动突变有关，这种突变在这些肿瘤中很普遍(JClinEndocrinolMetab.01;97(5):E-E89；MolCellEndocrinol.;11:16-15；JClinEndocrinolMetab.00;():e8-e89)。
CYP11B和CYP11B1特异性单克隆抗体的产生和获得代表了对PA病理生理学理解的重大进步(MolCellEndocrinol.01;8(1-):-)。切除肾上腺中的CYP11B定位可视化可确定醛固酮过量的潜在来源。CYP11B免疫组织化学(IHC)广泛用于科学研究，以检查正常和病理肾上腺的功能形态学(MolCellEndocrinol.01;9(1-):7-79；Hypertension.;66(5):-10；JClinEndocrinolMetab.;10():-；Hypertension.;7():-)，偶尔用于外科病理学，以解释切除腺体的肾上腺组织学(JClinPathol.01;66():51-5)。这些研究显示了单侧PA患者手术切除肾上腺的高度可变的组织病理学特征。
经典的孤立性APA(具有均质性或异质性CYP11B免疫反应性)通常与同一（侧）肾上腺增生性ZG中CYP11B免疫反应性阴性相关。因为在肾素-血管紧张素系统受到抑制的情况下通常会出现萎缩性ZG，所以这种ZG增生被称为反常增生(PatholInt.;67():1-1)。还描述有其他特征病变，包括CYP11B免疫染色阳性或弥漫性增生的多个大结节或微结节(HormMetabRes.;9(1):-96)。许多焦点集中在肾上腺包膜下具有显著CYP11B免疫反应性的相对较小的细胞性小结节上，通常被称为醛固酮产生细胞簇（aldosterone-producingcellclusters，APCC），但也称为小结节增生（micronodular）、病灶（foci）或细胞巢（cellnet）。这些特征既存在于正常肾上腺，在单侧和双侧肾上腺腺瘤手术患者中，也存在于与肾上腺腺瘤同侧肾上腺，或来自无腺瘤肾上腺(MolCellEndocrinol.;11:16-15；JClinEndocrinolMetab.;10():-；Hypertension.;7():-；JClinEndocrinolMetab.;95(5):96-05；Hypertension.;56(5):-89；ProcNatlAcadSciUSA.;11():E-E；Hypertension;7():87-)。
本研究在多个有经验的病理学家中建立共识，目标是实现单侧肾上腺肿瘤标本中肾上腺组织病理学特征命名和定义的标准化。
方法（流程图1见后）方法学分三个阶段:
第一步：第一组病理学家(来自德国、意大利和日本)评估IHCCYP11B的效用；
第二步：确定需要统一命名和定义的组织病理学特征，并为建议建立共识标准；
第三步：由具有不同地理分布的第二组病理学家(澳大利亚、巴西、加拿大、日本、英国和美国)通过基于组织学共识的肾上腺子集评估来验证建议
结果第一阶段——肾上腺切除术标本评估和需要统一命名和定义的组织病理学特征的鉴定仅采用基于HE的评估(第一阶段，第一轮)，第一组病理学家同意7例中1例(56.8%)的组织病理学诊断，但不同意其余16例(.%)的组织病理学诊断。1例中，18例诊断为单侧PA的经典组织病理学表现，其余例为非经典组织病理学表现。
通过对CYP11BIHC进行额外检查(第一阶段，第二轮)，第一组病理学家之间的分歧从7例中的16例(.%)减少到1例(.%)。5例意见一致(67.6%)的病例包括16例典型单侧病变的肾上腺和9例非典型病例(图).
图第1组和第组病理学家对
单侧PA组织病理学诊断的一致意见过程
一致性定义为5名第1组病理学家中至少有名、或6名第组病理学家中至少有名得出相同的组织病理学诊断。经典，表示“经典”组织病理学，即单侧PA的孤立APA或APN的单侧自动配药系统相关；非经典，表示“非经典”组织病理学，即多结节APMs或多结节APNs(或多结节APMs伴多结节APNs)或产生醛固酮的弥漫性增生的。仅基于HE染色的肾上腺评分(第一轮)与包括CYP11BIHC的评估(第二轮，第一组病理学家)的比较表明，CYP11B(醛固酮合酶)的可视化（IHC）导致5名病理学家中的名或更多改变5例(1%)的原始组织病理学诊断。这些病例包括肾上腺#10、#11、#1、#19和#0(见后补充链接)。
从评估中得出的组织病理学特征包括以下术语:
APA
无功能腺瘤（nonfunctioningadenoma）
CYP11B阳性结节（CYP11Bpositivenodule）
产生醛固酮的细胞群（aldosterone-producingcellclusters，APCC），
CYP11B阳性小结节（CYP11Bpositivemicronodule）
小结节增生（micronodularhyperplasia）
弥漫性增生（diffusehyperplasia）
第二阶段——就推荐达成共识经过两轮问卷调查和面对面会议，就命名和特定病变鉴别的建议达成了一致意见(表1)。这导致了以下单侧PA的组织病理学标准。
表1单侧PA肾上腺皮质病变命名和组织病理学
HISTALDO共识
a.CYP11B=醛固酮合酶。CYP11B免疫染色必须使用经过充分验证的抗体进行(10)。b.小病变的组织病理学诊断需要适当的组织切片，以评估最大直径或尺寸，并避免病变结构扭曲。醛固酮生成腺瘤APAAPA是一种直径至少为10mm的孤立性肿瘤，由透明细胞、致密嗜酸性细胞或两者混合组成(Hypertension.;7():6-60)。APA和无功能腺瘤在形态学上是相似的，不能单独用HE染色来区分。鉴别基于临床信息，包括通过肾上腺静脉取样对醛固酮过量产生的功能评估，以及使用有效的CYP11B抗体对肿瘤细胞进行CYP11B阳性免疫染色的组织学发现(MolCellEndocrinol.01;8(1-):-)图。术语如“小球样（glomerulosa-like）”和“束状（fasciculata-like）”不应用于描述APA的小致密或富含脂质细胞，而应在外科病理学报告中正确描述致密嗜酸性或透明细胞。与肾上腺标本切面颜色相关的宏观/大体标准和与肿瘤细胞中螺内酯体（spironolactonebodies）存在相关的微观标准是不可靠的，在诊断APA时不应考虑。
图单侧PA患者手术切除肾上腺的组织病理学特征。
A和B.APA
C，非功能腺瘤
D，APN，醛固酮生成结节
E，MAPM，多发醛固酮生成小结节
F.醛固酮生成性弥漫性增生
石蜡包埋的肾上腺切片(um)进行HE染色，以及用小鼠抗人CYP11B单克隆抗体(克隆17B)进行CYP11B(醛固酮合酶)免疫染色(MolCellEndocrinol.01;8(1-):-)。APAs显示为均质性(A)和异质性(B)CYP11B免疫染色。肿瘤细胞中CYP11B阳性免疫染色可将APA与无功能腺瘤区分开来（C）。APNs为通过HE染色在形态学上可见(D)，而APMs在形态学上与邻近肾上腺皮质细胞差别不明显(E)。黑色标尺，mm；白色比例尺，00um。醛固酮生成结节（APN）醛固酮生成结节是一种直径小于10mm的CYP11B阳性病变，由透明细胞、致密嗜酸性细胞或两者混合组成。APN和APA表现出相似的形态，但是如果病变在其最大直径处被适当地切片，HE染色可以帮助将较小尺寸的结节区别于腺瘤。APN通常显示CYP11B免疫染色的极性，免疫反应强度从病变的外部到内部逐渐降低(图)。这与大多APA中的CYP11B免疫反应形成对比，在大多数APA中，CYP11B阳性染色的梯度是不存在的，并且在整个病变中被CYP11B免疫反应的均匀或广泛不均质分布模式所取代。
醛固酮生成小结节（APM）产生醛固酮的小结节（APM）是一种CYP11B阳性病变，直径(最大尺寸)小于10mm，位于包膜下ZG外缘(图).HE染色不能将产生醛固酮的小结节与周围的ZG区分开。与此不同的是，APN在HE染色下在形态学上是可见的，并且可以位于肾上腺皮质的其他地方。因此，需要CYP11BIHC和HE染色来区分这两种病变（即APM和APN）。产生醛固酮的小结节也经常表现出CYP11B免疫染色的极性，从病变的外部到内部免疫反应强度降低。没有证据表明产生醛固酮的小结节可以与科学文献中描述的产生醛固酮的细胞群（APCC）相区别。术语“细胞簇（cellcluster）”是一个不明确的术语，并非组织学描述，因此推荐术语“产生醛固酮的小结节”用于替代“产生醛固酮的细胞簇”。
多发醛固酮生成结节或小结节（MAPN，MAPM）多发醛固酮生成结节或小结节的特征是与过组织学正常的非增生ZG不同的产生醛固酮的多发结节或小结节(图)。术语“结节性增生”或“小结节性增生”推荐应替换为术语“发醛固酮生成结节”或“发醛固酮生成小结节”，能更准确地描述这些病变的组织学特征。当同时发现醛固酮生成结节和醛固酮生成小结节时，组织学发现应描述为“多发醛固酮生成结节和小结节”。
醛固酮产生性弥漫性增生醛固酮生成性弥漫性增生通过细胞形态学和CYP11BIHC与多发醛固酮生成小结节相区别。醛固酮生成性弥漫性增生是一种广泛而不间断的增生性ZG细胞带，超过50%的细胞呈CYP11B阳性免疫染色(图)。术语“醛固酮生成性弥漫性增生”的应用与同一肾上腺中是否存在醛固酮生成结节无关。
组织处理和切片的重要性分析前条件会影响CYP11BIHC的结果，组织制备和固定的建议与其他文献的描述相同(AdrenalGlandTumoursStructuredProtocol,1sted.SurreyHills,Australia:RoyalCollegeofPathologistsofAustralasia;01.
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