中华肿瘤杂志BRCA1和BRCA2阴性家

张娟，孙洁，欧阳涛，李金峰，王天峰，范照青，范铁，林本耀，解云涛

医院暨北京市肿瘤防治研究所乳腺中心

恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

　　我国乳腺癌的发病率近年来呈上升趋势，且发病年龄趋于年轻，已高居我国女性恶性肿瘤首位。家族史是目前流行病学最为肯定的乳腺癌高危因素之一，我国乳腺癌患者约有5%～10%属于家族性乳腺癌。在所有家族性乳腺癌患者中，乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）的致病性突变仅为15%～20%，仍有大部分家族性乳腺癌患者，BRCA1和BRCA2基因突变检测结果为阴性。与散发性乳腺癌患者比较，BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌患者具有独特的临床病理特征。一项对82例BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者的研究结果显示，BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者具有较低的肿瘤分级。但至今尚缺乏针对BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者临床病理特征的大样本研究以及与新辅助化疗关系的相关研究。本研究中，我们回顾性分析了年10月至年12月医院乳腺中心收治的例经BRCA1和BRCA2基因检测的乳腺癌患者资料，在排除BRCA1和BRCA2基因致病性突变的患者之后，对例BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者与例BRCA1和BRCA2阴性散发性乳腺癌患者的临床病理特征进行了比较，并进一步在接受新辅助化疗的例患者中，对BRCA1和BRCA2阴性的家族性乳腺癌患者与散发性乳腺癌患者的新辅助化疗疗效进行了分析，现将结果报告如下。

　　目的：分析乳腺癌易感基因1（BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）阴性家族性乳腺癌的临床病理特征及与新辅助化疗疗效的关系。

　　方法：收集年10月至年12月医院乳腺中心收治的原发性乳腺癌患者例，对全部患者进行BRCA1和BRCA2基因突变检测后，排除BRCA1和BRCA2基因突变患者，将例BRCA1和BRCA2阴性乳腺癌患者分为家族性乳腺癌（例）和散发性乳腺癌（例），比较家族性乳腺癌和散发性乳腺癌患者的临床病理特征和新辅助化疗后的病理完全缓解（pCR）率，并分析影响新辅助化疗疗效的因素。

　　结果：在BRCA1和BRCA2阴性乳腺癌中，4.4%的家族性乳腺癌患者的发病年龄≤30岁，明显高于散发性乳腺癌患者（2.6%，P=0.）；5.0%的家族性乳腺癌患者发生双侧乳腺癌，明显高于散发性乳腺癌患者（2.7%，P=0.）。BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者在≤30岁时发生乳腺癌的风险为散发性乳腺癌的1.73倍，BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者发生双侧乳腺癌的风险为散发性乳腺癌的1.91倍。在接受新辅助化疗的例BRCA1和BRCA2阴性乳腺癌患者中，家族性乳腺癌的pCR率为21.7%，明显高于散发性乳腺癌（14.0%，P=0.）。肿瘤≤2cm（P=0.）、组织学分级为Ⅲ级（P＜0.）、三阴性乳腺癌（P＜0.）及BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌（P=0.）均为影响BRCA1和BRCA2阴性乳腺癌患者pCR率的独立因素。

　　结论：与BRCA1和BRCA2阴性散发性乳腺癌比较，BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌具有独特的临床病理特征，表现为早发性乳腺癌比例高，双侧乳腺癌比例高；且BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者对新辅助化疗敏感。

　　本研究中，我们回顾性分析了BRCA1和BRCA2阴性的例家族性乳腺癌和例散发性乳腺癌患者临床病理学特征的差异。结果显示，BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌中发病年龄≤30岁者所占的比例为4.4%，明显高于BRCA1和BRCA2阴性散发性乳腺癌患者（2.6%，P=0.）；BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者在≤30岁时发生乳腺癌的风险为散发性乳腺癌的1.73倍（P=0.）。BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者中双侧乳腺癌的发生率为5.0%，明显高于BRCA1和BRCA2阴性散发性乳腺癌患者发生双侧乳腺癌的比例（2.7%，P=0.）；BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者中发生双侧乳腺癌的风险为散发性乳腺癌的1.91倍（P=0.）。Reiner等对BRCA1和BRCA2阴性乳腺癌患者的研究结果显示，与散发性乳腺癌比较，家族性乳腺癌发生对侧乳腺癌的风险更高，与本研究结果一致。在BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌中，双侧乳腺癌比例亦较高，提示存在一定程度的遗传易感性。

　　本研究结果显示，BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者与散发性乳腺癌患者在组织学分级方面的差异无统计学意义（P=0.）。Lakhani等的研究结果显示，BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者具有较低的组织学分级。但该研究的样本量偏小（82例），可能存在选择偏倚。

　　既往的研究结果表明，BRCA1基因突变的乳腺癌患者中三阴性乳腺癌所占的比例高。我们之前的研究结果也显示，BRCA1基因突变与三阴性乳腺癌有关。在本研究中，我们探讨了BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌是否也更倾向于三阴性乳腺癌，但结果显示，BRCA1和BRCA2阴性的家族性乳腺癌和散发性乳腺癌在是否为三阴性乳腺癌方面的差异无统计学意义（P=0.）。Phipps等的研究结果表明，在三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌中，家族性乳腺癌患者的比例差异无统计学意义（P＞0.05），这一结果与本研究相符。以上结果提示，乳腺癌家族史与三阴性乳腺癌之间可能没有关系。

　　原发性乳腺癌患者可通过新辅助化疗缩小肿瘤体积增加保留乳房治疗的机会，疗效的评价有助于后续辅助治疗决策。一些学者探讨了乳腺癌患者中BRCA1基因突变与新辅助化疗疗效的关系，提示BRCA1基因突变的患者可以从新辅助化疗中获益。以往的研究结果也显示，BRCA1基因突变的三阴性乳腺癌患者对蒽环类新辅助化疗敏感。本研究中，我们对BRCA1和BRCA2阴性乳腺癌新辅助化疗疗效的分析结果显示，家族性乳腺癌患者的pCR率（21.7%）明显高于散发性乳腺癌患者（14.0%，P=0.）；而且家族性乳腺癌是新辅助化疗pCR率的独立影响因素。表明在BRCA1和BRCA2阴性乳腺癌患者中，家族性乳腺癌对新辅助化疗更为敏感。这为BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者个体化治疗方案的制订提供了重要依据。

　　综上所述，在BRCA1和BRCA2阴性乳腺癌患者中，与散发性乳腺癌比较，家族性乳腺癌≤30岁者所占的比例较高，且更易患双侧乳腺癌；BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者也对新辅助化疗敏感。随着新一代测序技术的发展，我们将更加深入全面地了解BRCA1和BRCA2阴性家族性乳腺癌患者的发病机制。

ZhonghuaZhongLiuZaZhi.Mar23;38(3):-9.

Relationshipofclinicopathologicalfeaturesandchemotherapeuticout

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