临床报告篇
我国临床输血技术发展现状与未来
华中科技大学同医院胡丽华[1]
[1]胡丽华现任华中科技大学同医院输血科主任、中国输血协会副理事长、中国输血协会临床输血学专业委员会主任委员、湖北省及武汉市临床输血委员会主任委员、湖北省输血协会副会长、《临床血液学杂志》主编等；二级教授，主任医师，博士生导师
自18世纪开始人与人之间的输血以来，输血医学经历了几次重大的变
革，其中最为划时代的贡献是在年人类第一个血型——ABO血型系统被发现并证实了其与溶血性输血反应的关系，自此，各种输血技术如雨后春笋般应运而生并广泛应用于临床，而输血医学也正是在输血技术的不断普及和创新、改进基础上逐渐发展成为一个重要的独立体系。年7月25日，经过国家标准委员会批准，“输血医学”正式被增设二级学科，并设置了多个三级学科，我国输血医学迎来了前所未有的机遇和挑战。本文从对我国临床输血技术现状入手，介绍了各种技术的应用、发展以及未来输血医学的发展趋势和前景，为广大的输血医学工作者提供参考借鉴，促进输血新技术的快速发展。
输血医学输血不良反应细胞治疗自体输血血液预警系统患者血液管理
从年维也纳科学家Landsteiner发现红细胞ABO血型，安全输血得以有效保障，此后输血才被普遍接受，并作为一种有效的治疗方法开始渐渐发展。近三十年来，随着免疫学、分子生物学、低温生物学、遗传学、微生物学、流行病学、生物工程学及临床医学等学科的发展，各种高新技术不断地向输血领域渗透，作为输血医学健康发展的支撑力量--临床输血技术，也获得了飞跃式发展。输血作为一种有效的手段在临床治疗中发挥着不可替代的独特作用，是临床抢救和疾病治疗的重要手段，已成为临床医疗工作的重要组成部分。
临床输血治疗从简单的全血治疗逐渐发展为成分输血治疗、生物制品输血治疗、基因工程输血治疗、血细胞生长因子输血治疗、人工血浆代用品和红细胞代用品的研制及应用等。成分输血明显提高了输血疗效，但并未改变异体输血的本质属性，无法避免同种异体输血所致的各种输血不良反应以及输血传播疾病的风险。针对献血者白细胞可能引起的非溶血性发热反应、同种免疫、输血相关性移植物抗宿主病等临床问题，科学家又相继研发出白细胞去除、血液辐照和病原体灭活等新技术，进一步提高了输血安全性。在单采制备血液成分制剂的技术基础上，研究者们又陆续开发出治疗性血液成分去除术和治疗性血液成分置换术。在单个核细胞单采技术的基础上，研究者们又开发出系列细胞治疗技术，用于过继免疫、抗肿瘤和免疫干预调控等临床治疗。基因重组的细胞因子制品、骨髓与外周血干细胞、脐血等新一代血液成分制品的研究和应用，使输血有了更广阔的发展空间。
本文拟总结近年来国内外输血技术发展的基本情况，并展望其未来发展趋势，以期为热爱输血医学的工作者在未来的工作和研究方向的选择中提供参考借鉴。
一、临床输血技术的进步与发展
经过数百年的变迁和沉浮，人们对临床输血知识的认知慢慢由蒙昧到悟知，经过一代代科学家的不懈努力，临床输血技术不断克服一个又一个困难，逐渐发展、成熟和进步。输血医学已由最初的简单配血、发血逐步发展为集红细胞配型、白细胞配型、血小板分型、细胞治疗等为一体的综合性学科。
（一）免疫血液学和分子生物学技术的发展
20世纪初ABO血型的发现开启了免疫血液学（Immunohaematology）的大门，利用抗原抗体反应为基础的细胞凝集技术，人们相继发现了MNS、P1PK血型系统。20世纪40年代中期，Coombs等确立了抗人球蛋白实验技术后使得Rh、Kell血型系统相继被发现。随后人们用血清学检测方法不断发现了更多新的血型系统，如H、Lewis、Kidd、Duffy、Lutheran、Diego等。目前，国际输血协会（ISBT）已经确认的红细胞血型系统有36种。随着进一步深入研究，可能会发现并确认更多新的血型系统。目前免疫血液学的理论和技术已广泛应用于移植医学、输血医学及法医学等领域。
随着血型分子生物学检测技术的应用，血型分析达到了更精细的水平，研究者们开始了对血型的生物化学本质进行探讨。20世纪后期，分子免疫血液学开始应用于血型遗传学的研究，年ABO血型基因的成功克隆成为血型鉴定由血清学水平走向分子基因水平的重要里程碑。目前，分子生物学技术在输血医学的主要应用包括ABO疑难血型鉴定、ABO血型新等位基因的发现、ABO基因突变的研究、胎儿新生儿溶血病（HDFN）的辅助诊断、HLA分型、HPA分型等。与传统的血清学技术相比，分子生物学检测试剂由化学合成，易于获得和标准化，且无需新鲜血样而仅需微量样品，并且不受血清中自身抗体、不规则抗体以及疾病等的影响，联合血清学方法，对保证输血安全具有重要的临床意义。
血型分子生物学检测技术开辟了人类血型检测的新纪元，并将越来越多地应用于临床，如鉴定有新生儿溶血病风险的胎儿、排除近期有输血史或直接抗人球蛋白试验阳性干扰血型鉴定的患者基因型、监测造血干细胞移植受者中嵌合体比例、亲子鉴定以及法医检验等。但应明确，红细胞血型基因并不能全部代表抗原表达，因此目前血型基因检测尚无法取代血型血清学方法，需要与之结合来预测血型抗原表型。分子生物学技术和血清学方法各有其优点和适用范围，在临床输血的研究中发挥各自的作用，应有目的性地选择合适的方法或联合两者应用。
（二）临床输血治疗技术的发展
现代临床输血技术已从血液成分的简单输注，发展到血液病理成分的去除治疗及特殊免疫细胞和干细胞的输注治疗，这为多种恶性肿瘤和临床疑难疾病的治疗带来了希望，也是输血医学的未来重要发展方向。
治疗性血液成分去除及置换术是去除患者血液中病理性成分的一种治疗技术，通过手工操作或全自动血液成分分离机采集、分离、去除患者循环血液中某些病理性成分，回输其正常血液成分，并补充一定量的置换液，达到治疗疾病的目的。
近年来以干细胞移植为代表的细胞治疗(celltherapy)被国内外输血领域一致认为是今后输血医学发展的重点方向。细胞治疗是通过生物工程方法获取某些具有特定功能的细胞，或（和）经体外扩展、培养等处理后，使其具有增强免疫、杀灭病原微生物和肿瘤细胞、促进组织器官再生进而恢复机体功能的治疗方法，包括免疫细胞治疗和干细胞治疗等。从广义上讲成分输血、血细胞单采去除及置换、造血干细胞移植等，均属于细胞治疗范畴。
自从年，Thomas首先开展骨髓造血干细胞移植以来，造血干细胞被广泛应用于血液病的临床治疗，以重建患者的造血和免疫功能。目前造血干细胞移植已成为治疗恶性血液病、重型再生障碍性贫血、某些实体瘤等的有效方法。然而，其中仍有许多问题尚未解决，例如造血干细胞移植后的造血免疫重建、平衡移植物抗白血病效应（GVL）与移植物抗宿主病（GVHD）、造血干细胞移植的疗效和安全性等问题，也有待进一步提高。
目前，除造血干细胞移植外，临床常用的细胞治疗还包括自然杀伤细胞、树突状细胞、调节性T细胞、细胞毒性T细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞等，以及目前研究热点的诱导多功能干细胞不仅可以体外制备红细胞、血小板用于输血的替代治疗，还可以诱导分化为其他成熟的血细胞，既可以用来替代或治疗受损伤的组织，也可以作为分子药物筛选的模型靶点用于开发新药，因此具有非常可观的前景。
（三）成分输血与自体输血
20世纪70年代初期，随着塑料工业的发展和大型冷冻离心机的成功制造，血液成分的有效分离成为可能，全血输注逐渐被成分输血替代。各种纯度高、浓度高、不良反应少、疗效好的血液成分制剂广泛应用于临床。红细胞制剂主要用于纠正贫血，恢复和维持机体携氧能力、满足组织供氧。血小板制剂主要用于预防和治疗血小板数量减少或功能缺失患者所致的出血，恢复和维持人体正常止血和凝血功能，可分为预防性输注和治疗性输注。新鲜冰冻血浆(FFP)主要用于补充体内各种凝血因子缺乏。无论是最早的全血输注还是目前普及的成分输血，都属于异体输血，均有发生输血不良反应和输血传播疾病的风险。此外，某些稀有血型或者体内产生不规则抗体的受血者可能很难获得相配合的血液成分，而自体输血则可以解决以上这些问题。
自体输血（autologoustransfusion）是指在一定条件下采集患者自身血液或血液成分，经保存、处理后，在适当的时候回输给患者本人的一种输血疗法，不仅可以节约异体血，还可避免输血传播性疾病和免疫性输血不良反应的发生，也为稀有血型、不接受异体输血的宗教信仰者等特殊群体提供了血液，尤其适合稀有血型的手术患者。实施自体输血前应签署知情同意书。广义上，自体外周血干细胞移植、自体血浆输注、自体血小板输血、自体淋巴细胞过继免疫治疗等，均属于自体输血的范畴。根据血液来源和保存方法主要可分为预存式、稀释式和回收式三种自体输血技术,在临床实践中既可单独应用，也可联合应用如术前预存式自体输血、术中急性等容血液稀释、术中和术后回收式自体输血。自体血回收能给患者及时补充血液，维持其血容量和血压，使患者能顺利完成手术，特别是对急诊抢救和手术中大出血患者，能赢得抢救时间，提高急诊抢救成功率。除了将自体血直接回输以外，通过分离自体血制备的含有高浓度血小板的纤维蛋白生物材料即血小板凝胶，应用于口腔种植、创伤治疗和再生治疗等方面也获得较好疗效。自体输血为临床提供了大量血液来源，减少了异体血的用量，在确保患者输血安全的同时，也可在一定程度减轻采供血机构的压力。但值得注意的是，自体输血也有其禁忌证，临床医师应根据患者的综合情况为其选择合适的输血方式。
（四）血浆蛋白制品和血液代用品的临床使用
血浆蛋白制品是采用物理或化学的方法，从健康人血浆中分离纯化而获得的有特殊临床治疗作用的蛋白组分。20世纪80年代后期，有机溶剂、去污剂、巴斯德灭活法及膜过滤法等技术的运用，也使血浆蛋白制品的安全性大幅提高。与血浆相比，血浆蛋白制品的蛋白浓度和纯度更高且可精确计量，更利于临床精准治疗。由于其可靠的疗效和安全性，血浆蛋白制品的临床需求量呈现不断上升的趋势。
目前，已投入临床使用的血浆蛋白制品包括白蛋白、免疫球蛋白、FⅧ浓缩剂、凝血酶原复合物、纤维蛋白原浓缩剂、纤维蛋白胶、基因重组的活化FⅦ(rFⅦa)、抗凝血酶、血浆蛋白酶抑制剂、活化蛋白C等。白蛋白制品主要用于补充白蛋白。免疫球蛋白制品分为正常免疫球蛋白、静脉注射免疫球蛋白和特异性免疫球蛋白三类。目前制备的已经病毒灭活的凝血因子浓缩剂已广泛用于治疗先天性缺乏这些凝血因子的患者，如血友病A、血友病B及vWD等。凝血酶原复合物(PCC)主要适用于血友病B、先天性或获得性FⅡ、FⅦ、FⅨ、FX缺乏症、肝功能障碍导致的凝血功能紊乱等。rFⅦa在严重肝病出血、肝移植出血、严重血小板减少、伴有抗体的血友病患者出血治疗方面得到广泛应用。右旋糖酐、羟乙基淀粉、明胶制品等血浆代用品作为血浆容量扩充剂，则主要用于纠正低血容量。
血液代用品主要指红细胞和血小板的代用品，由于白细胞功能和抗原性极为复杂且临床应用受限，故而很少有白细胞代用品的研究报道。红细胞代用品目前可分为合成化合物、天然血红蛋白类携氧载体和人工红细胞三大类：合成化合物类红细胞代用品由于保存困难、临床不良反应大、体内代谢时间长等缺点，多数用于缺氧性疾病的治疗和离体器官保存领域的研究；血红蛋白类携氧载体（hemoglobin-basedoxygencarriers,HBOCs）是一类经过修饰的人源性、动物源性或基因重组的血红蛋白产物，可向人体组织器官输送氧气，同时由于其无病毒传播风险，也不用进行交叉配血试验，保存时间长、性质稳定等优点，成为目前红细胞代用品最有潜力的研究方向。虽然近年来HBOCs取得了重大的突破和进展，但在临床试验中发现其与高血压、心肌梗死、胃肠道不良反应的关系尚无定论，因此，血红蛋白类红细胞代用品的临床副作用机制以及解决方案将是未来研究的热点。
（五）造血生长因子的临床应用
造血因子对造血干/祖细胞存活、自我更新、增殖、分化、成熟中发挥着重要的生物学效应。20世纪80年代，随着基因重组技术的飞速发展和在临床输血医学领域的应用，许多造血生长因子进入了产业化生产和临床应用，如重组人促红细胞生成素（rHu-EPO）、重组人粒细胞集落刺激因子（rHuG-CSF）、重组人粒-巨噬细胞集落刺激因子（rHuGM-CSF）、重组人血小板生成素（rHu-TPO）、白细胞介素3、白细胞介素11等。目前，这些重组生长因子在临床应用的疗效和反馈都较好。
（六）输血不良反应与输血传播感染的预防以及血液预警系统
临床输血技术的不断发展和日益规范的血液管理已使输血治疗更加安全，但是由于血液的复杂性以及患者个体的差异性，任何血液成分的输注都可能导致难以预期的输血不良反应或输血相关感染，严重者甚至可以导致死亡。这就要求临床输血工作者要运用先进、完善、规范的临床输血诊疗技术，科学、合理、有针对性的输血，严格掌握输血适应证。输血安全是目前临床输血事业面临的重大挑战。
输血不良反应（adversetransfusionreactions）也称为输血反应，是指在输血过程中或输血后受血者出现用原来疾病不能解释的新的症状和体征，是输血的非感染性并发症（noninfectious白癜风盲目用药的危害白癜风能传染吗
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